（二）剂量限制性毒性定义的特殊性 剂量递增研究中应定义剂量限制性毒性（ Doselimiting toxicities，DLTs），并明确 DLTs 在剂量递增决策过程中的作用。通常将 DLTs 分为血液系统毒性和非血液系统毒性，只有不能排除与治疗存在相关性的毒性事件才被计为 DLTs。AML 的疾病特征决定了相当一部分患者存在骨髓增生低下和/或外周血细胞计数减少，在判断血液系统 DLTs时需首先排除原发病的影响，在受试者的白血病仍处于活跃状态时无法进行血液系统 DLTs 的评估。常规的 DLTs 观察周期为一个治疗周期（21-28 天），这意味着如果受试者在接受第一个治疗周期时白血病不能得到控制，就无法通过该名受试者获得药物血液系统毒性的相关信息。为了克服这一问题，建议在获得骨髓无白血病状态（骨髓原始细胞比例＜5%）的患者中，适当延长血液系统 DLTs 的观察时长（如延长 14天），根据其外周血细胞的恢复、变化和相关临床事件的发生情况综合判断药物的血液系统毒性。 在定义血液系统 DLTs 的毒性级别和持续时间时，应该综合考虑药物的作用机制（细胞毒性药物、毒性相对较低的小分子靶向药物、抗体偶联药物或单克隆抗体等）、治疗目标（深度缓解/治愈、维持治疗、改善输血需求或姑息地延长生存时间等）、预期的治疗方案（不间断长期治疗、周期性间歇性治疗、高强度冲击式治疗等）等。例如，毒性相对较低的口服小分子靶向药物，通常采用不间断长期治疗的院外给药方案，相比细胞毒性药物的高强度冲击式治疗方案，定义 DLTs 时允许治疗期间发生的毒性往往级别更低，持续时间也更短；而对于通常采用冲击式治疗的细胞毒性药物，治疗毒性导致的下一次治疗延迟会对治疗获益产生非常明确的影响，但目标患者对治疗毒性的耐受性也更好，则可以采用更高级别的血液系统毒性定义 DLTs，以下一治疗周期的延迟时长作为毒性持续时间的评价标准。 （三）评估 AML 作为首个人体试验目标人群的合理性 正如本章“(一)受试者要求”所述，FIH 试验通常应纳入对所有现有治疗手段均反应不佳的末线患者，而复发难治性 AML 通常进展迅速，如果原发病不能在 1-2 个治疗周期内得到控制，患者可能在数月甚至数周内因并发症或治疗无效无法继续接受试验用药而退出，这显然对 FIH 试验的推进是十分不利的。尽管在入选标准中会对患者的预期生存时间提出要求，但预期与实际情况不符的现象在 AML 患者中时有发生，不利于安全耐受性、药代动力学、药效动力学数据的收集与分析，也不利于做出准确的剂量递增决策。此外，对于复发难治性患者，靶向药物或其他疗效尚不明确的创新药，除了用作维持治疗外，一般不主张单药使用，大多与去甲基化药物或化疗药物联合[8]。但是 FIH 试验需要首先对单药进行评估，在对单药的药代动力学、药效动力学、安全性和耐受性特征有充分了解后再启动联合用药的临床研究[9]。因此，研发人员应该充分评估将 AML 患者作为 FIH 试验目标人群的可操作性和研究风险，在药物机制和临床前药效学研究结果允许的情况下，首先考虑在其他肿瘤患者中开展单药剂量递增研究，可能是更为安全高效的研发计划。 （四）其他考虑 如果在 AML 患者中完成了首个单药剂量递增研究，随后计划开展其他适应症的临床试验，必须关注 AML 试验所反映的耐受性和安全性结果是否可直接外推至其他适应症人群。如前文所述，由于原发病对骨髓功能的影响，AML 患者并不是判断药物血液系统毒性的敏感人群；而低剂量组的患者很可能因为缺乏治疗反应导致的出血、感染、严重贫血等并发症过早退出研究，无法充分反映甚至掩盖药物的非血液系统毒性。因此，在根据 AML 适应症的剂量递增研究结果拟定其他适应症临床试验中的剂量探索计划时，应充分评估 AML 研究中原发病给不良事件与治疗相关性判断带来的干扰，以及适应症之间的差异给安全剂量范围和/或推荐剂量造成的影响。 三、治疗策略的探索 创新药的早期探索研究绝不应该仅关注药物的剂量，而应该以形成完整的治疗策略为探索目标。治疗策略的涵义非常丰富，包括优势人群及其判定的方法，最佳的给药剂量和给药频率，单药治疗还是联合用药，定位于诱导治疗、巩固治疗还是维持治疗，采用长期持续治疗、周期性间歇性治疗还是短期内高强度冲击式治疗，治疗过程中的监测方案，停药时机等多个维度的内容。针对 AML 的高异质性，治疗策略应服务于治疗目标，在不同的患者人群中可能有所差异。为了拟定合理的治疗策略，建议在初步确定了推荐剂量或剂量范围后，在概念验证阶段采用随机对照的研究设计，对不同的治疗策略进行安全性和有效性的比较分析，以弥补剂量递增过程中观察时间过短和样本量有限的局限性。 （一）考虑年龄的影响 抗肿瘤创新药的早期研究通常会选择相对年轻或体力状况评分较好的患者进行剂量探索，所得出的推荐剂量/给药方案在用于高龄患者或体能状态较差患者时，治疗风险很可能会增加并进一步影响到最终的获益风险评价。AML 的发病年龄跨度很大，相当一部分患者为 75 周岁以上的高龄患者，申请人应该尽早关注老年患者与年轻患者在药物暴露和安全耐受性方面的差异，在进入关键性注册研究之前明确高龄患者是否需要在推荐方案的基础上进行剂量调整。尤其对于以不适合强化疗方案人群为目标适应症的治疗方案，建议申请人在获得 II 期推荐剂量后，在剂量探索阶段纳入一定比例的高龄患者。大约 5%的 AML 发生在 18 周岁以下的儿童和青少年人群[1]，因此监管机构鼓励申请人在成人患者中获得了可初步预测新药治疗潜力的安全有效性数据后，积极考虑尽早启动儿童和青少年患者中的剂量探索和/或概念验证研究。 （二）确定“治疗无效”的定义 在给药方案的探索过程中，应关注“治疗无效”定义的确定。对于相对年轻（年龄＜60 岁）的患者或身体状态较好且预后良好的老年患者，仍然以诱导缓解为直接的治疗目标，传统的高强度化疗方案下，通常将标准诱导方案治疗 1-2 个周期后未达到完全缓解（complete remission，CR）或外周血细胞未完全恢复/部分恢复的 CR 判定为治疗无效[8]，治疗无效的患者应及时转换治疗方案。但是部分新药可能需要更长的治疗时间才能达到最佳的缓解状态，因此在早期探索的过程中应该根据患者接受新药/新方案治疗后出现治疗反应的规律确定治疗无效的定义。对于高龄（年龄≥75 岁）患者或者其他不能耐受强化疗的患者，通常以控制疾病、改善症状并延长患者有质量的生存时间为治疗目标，而非在短期内实现缓解，因此在探索阶段应针对“治疗持续一定时长未获得预期的治疗反应且继续治疗获益可能性极小”这一问题进行充分分析，初步确定在没有观察到治疗反应但也没有出现疾病进展的情况下，推荐的最长治疗持续时间。 （三）探索合理的监测计划 创新药物的治疗策略往往和传统的化疗方案有很大区别，临床实践中常用的监测计划可能不适用于接受新药治疗的患者。新药临床研究中骨髓和外周血的监测频率可以相对较高，例如缓解前及缓解后一段时间内（如 3 个月内）至少每月进行 1 次骨髓形态学检查，每周进行 1-2 次血常规和外周血形态学检查；随着临床数据的积累，再结合药物治疗后发生缓解的一般规律，以及缓解后复发的高危时间段调整监测计划。 （四）关注生物标志物 针对具有特定生物标志物的患者开展临床研发的创新药物，应该在治疗策略的探索过程中重点探索生物标志物的状态与治疗反应的相关性。应根据研究结果确定后期的研发方向，并结合临床实践中是否具有对生物标志物进行广泛检测并获得可靠结果的能力，确定是否需要进行伴随诊断的同步研发。 |
