四、有效性终点 AML 临床试验中与抗肿瘤疗效相关的有效性终点，包括缓解率、时间相关指标和症状终点等，遵循抗肿瘤药物临床试验终点的一般原则和定义[10]，本技术指导原则将重点讨论AML 有效性评价中具有适应症特点的内容。 （一）缓解和复发 AML 的形态学缓解应采用临床实践中广泛应用且有充分循证依据支持的评价标准，关键性注册研究中与疾病缓解评价相关的骨髓和外周血涂片检查应采用中心实验室的结果。方案中应明确与疾病状态评价相关的骨髓评估和外周血检查的访视计划，说明用于确定疾病缓解的骨髓检查和外周血检查之间允许的最长时间间隔（原则上应该在同一天采集样本，特殊情况下最长间隔时间不应超过 3 天）。 完全缓解（Complete remission，CR）：需满足以下所有条件：骨髓涂片检查原始细胞比例＜5%；外周血涂片检查未见原始细胞；没有髓外病灶；外周血中性粒细胞绝对值≥1.0×109/L（1000/μL）；外周血血小板计数≥100×109/L（100,000/μL）；疗效评价前 7 天内未注射粒细胞集落刺激因子注射且未接受血小板输注治疗。以获得支持 CR 骨髓检查结果的取样日期作为达到 CR 时间。 外周血细胞未完全恢复的完全缓解（
Complete remission with incomplete ematologicalrecovery，CRi）：其他条件均满足 CR，但患者仍存在中性粒细胞减少（外周血中性粒细胞绝对值＜1.0×109/L）或血小板减少症（外周血血小板计数＜100×109/L）。对于接受强化疗或计划接受造血干细胞移植的患者，诱导缓解达到 CRi 即可满足进入巩固化疗或造血干细胞移植前化疗，这种情况下 CRi 可以与 CR 进行合并统计。创新药应该在探索研究阶段对首次实现缓解时被评价为 CRi 的患者进行持续随访，评价其在长期生存相关指标方面与 CR 患者是否存在差异。以获得支持 CRi 骨髓检查结果的取样日期作为达到 CRi 时间。 外周血细胞部分恢复的完全缓解（Complete
remission with partial hematological recovery，CRh）[6, 14]：其他条件均满足 CR，但患者的外周血中性粒细胞绝对值和血小板计数仅部分恢复，外周中性粒细胞绝对值≥0.5×109/L（500/μL）且血小板计数≥50×109/L 但未达到 CR 所需水平。在毒性相对较低的创新药物或非骨髓抑制性治疗方案的疗效评价中，CRh 比 CRi 更适宜被纳入复合性完全缓解率的计算。达到 CRh 的患者不再被重复计为 CRi 者。创新药应该在探索研究阶段对首次实现缓解时被评价为 CRh 的患者进行持续随访，评价其在长期生存相关指标方面与 CR 患者是否存在差异。以获得支持 CRh 骨髓检查结果的取样日期作为达到 CRh时间。 部分缓解（Partial remission, PR）[14]：满足以下条件者可以被判断为 PR：满足 CR 的其他所有血液学标准；骨髓原始细胞比例降低至 5%-25%；骨髓原始细胞相比治疗前降低比例至少达到 50%。PR 作为一种缓解分类仅适用于早期临床试验中的治疗有效性分析。 治疗无效（Treatment failure）：治疗持续一定时长但未获得预期的治疗反应被判断为治疗无效。如前文所述，治疗无效的具体定义因治疗方案、治疗目标和治疗人群而不同，应该在药物研发的探索阶段形成治疗无效的定义并在开展关键性注册研究前与监管机构达成共识。 疾病复发（Disease relapse）：血液学复发是指患者完全缓解（外周血细胞恢复或尚未恢复）后，骨髓形态学检查提示骨髓有核细胞中原始细胞比例重新升高至≥5%，或者外周血再次出现原始细胞；髓外复发是指患者出现髓外病灶。血液学复发和髓外复发都应该被判定为 AML 疾病复发。当患者获得 CR/CRi/CRh 后，骨髓和外周血形态学检查的频率会下降，发现患者复发的时间可能明显晚于实际的复发时间。因此，建议在临床试验中采用略高于临床实践中的监测频率，且监测计划应该符合药物治疗后的反应规律。确定患者发生疾病复发后，应该以首次发现复发相关的症状、体征或实验室检查异常的日期为疾病复发时间。 微小残留病（Minimal residual disease，MRD）：建议在所有获得 CR/CRi/CRh 的患者中进行 MRD 监测。由于 AML 的分子学特征存在高度异质性，给临床试验中进行标准化 MRD监测带来了困难。在方法学的选择上，多参数流式细胞术（Multiparametric Flow Cytometry，MFC）可以适用于所有患者的 MRD 监测，但是对标本的保存及时效和技术人员的专业性 要求较高；定量聚 合酶链式反 应（ quantitative polymerase chain reaction，qPCR）操作相对简单，但只适用于具有 1 个或多个可作为检测靶标的分子学异常的患者（大约占 AML 患者的 40-60%）。考虑到现阶段二代测序（Next generation sequencing，NGS）用于 AML MRD 监测尚不成熟，可以在临床试验中探索性应用，而不建议将 NGS 的 MRD 检测结果作为主要分析的依据。现阶段，如何基于 AML 患者的 MRD水平进行预后判断和临床决策并没有形成完全统一的共识。 在临床研究中进行 CR/CRi/CRh 的缓解深度评估或进行预后分层时，当前药品注册研究中可接受的界值如下[11]：①采用MFC 时，免疫表型异常细胞在 CD45 阳性细胞中占比≥0.1%被判断为 MRD 阳性，报告不可检出 MRD（uMRD）时应至少检测500,000 个 CD45 阳性细胞；②采用 qPCR 时，3 次复制中至少 2 次的循环阈值（Cycling threshold，Ct）＜40
被判断为 MRD 阳性；③采用 qPCR 时，检测到的管家基因至少达到10000 个拷贝时，3 次复制中至少 2 次的 Ct≥40 可报告为uMRD；④MRD 复发被定义为达到 uMRD 后转为 MRD 阳性。临床试验里采用的 MRD 监测方法可能具有高于上述定义需求的敏感性，可以实际的定量下限（ lower limit of quantification，LLOQ）和检测下限（Lower limit of detection，LLOD）作为 uMRD 的阈值进行额外的分析。 MRD 的检测报告应该提供实际的定量数据，并提供 LLOQ 和 LLOD 作为解读的参考数据。应选择在应用流式细胞术和/或 qPCR 进行 AML 的 MRD 检测方面具有成熟经验的实验室作为中心实验室。无论采用 MFC 还是 qPCR，都推荐使用骨髓标本，并且建议采用骨髓穿刺成功后第一次抽吸或最初抽吸获得的标本。 其他 MRD 检测的方法学要求，可参考药审中心此前发布的急性淋巴细胞白血病MRD技术指导原则中相关章节[12]。拟定MRD监测计划时，应针对疾病发展、复发过程中可能出现的克隆型转变提出合理的应对方案。怀疑因骨髓处于造血恢复期或代偿性造血导致 MRD 假阳性时，可在 4 周内复查确认。在临床研究中，积极探索 MRD 对预后判断和治疗决策的价值。在计算 uMRD 率时，应提供以所有接受治疗者（随机对照试验中所有被随机的患者）作为分析集的计算结果。 （二）时间相关指标 缓解持续时间（Duration of remision，DOR）：获得CR/CRi/CRh 的患者进入 DOR 的分析集。定义为从确定缓解之日起至疾病复发或任何原因的死亡（以最早发生的事件为准）之日的时间。应针对最佳缓解为 CR、CRh 和 CRi 的患者分别计算 DOR。如果 CRi 或 CRh 在后期转为 CR，则将确定 CRi 或CRh 的日期作为 DOR 的起点。对于获得 uMRD 的患者，应评估其 uMRD 持续时间,从首次 uMRD 之日至 MRD 复发、或疾病复发、或任何原因的死亡（以最早发生的事件为准）的时间。如果在诊断 MRD 复发前已经出现了疾病复发，则疾病复发当日也是 MRD 复发的时间。 无事件生存期（Event-free survival，EFS）：定义为从首次接受治疗之日（随机对照研究中为随机之日）至治疗无效、或疾病复发、或任何原因的死亡（以最早发生的事件为准）之日的时间。考虑到不同的治疗方案下判断治疗无效的时间限制可能会有所不同，治疗过程也可能因为不良事件、治疗周期延长等原因导致骨髓检测的时间后移，为了避免这些原因带来的偏倚，当 EFS 事件为“治疗无效”时，EFS 按1 天计（即以接受治疗或随机之日作为事件发生时间）进行主要分析。为了更全面地进行评估，可以判定治疗无效的实际日期、治疗结束之日、或起始下一线抗白血病治疗分别作为治疗无效的 EFS 结束时间进行敏感性分析。 无复发生存期（Relapse-free survival，RFS）：可作为已经达到完全缓解的患者接受巩固治疗或维持治疗的研究终点。定义为从首次接受治疗之日（随机对照研究中为随机之日）至疾病复发或任何原因的死亡（以最早发生的事件为准）之日的时间。 总生存期（Overall survival，OS）：定义为从首次接受治疗之日（随机对照研究中为随机之日）至死亡之日的时间。建议将死亡原因按照疾病相关、治疗相关和其他原因进行区分进一步对 OS 数据进行分析，对于高龄患者则需要考虑预期寿命对 OS 的影响。 （三）其他考虑 输血改善（Transfusion reduction）：AML
患者因为骨髓造血功能障碍引起的外周血细胞减低，相当一部分患者需要频繁输血。抗肿瘤治疗的同时可降低患者的输血需求，是一种可有效提升患者生活质量并具有临床价值的获益，可以作为抗肿瘤治疗获益评价的支持性依据。在评价输血改善时，提出具有临床意义的改善目标，例如由输血依赖转为在一定时间或更长时间内无需输血。应根据改善目标对治疗前的输血记录进行全面的收集整理，包括输血量、输血时间和输血前后的血红蛋白和/或血小板水平，在进行治疗前后的输血需求比较时应该考虑采用相同的输血指征。 新的抗白血病治疗：患者若在未出现疾病复发和治疗无效的情况下，接受了新的抗白血病治疗，应该考虑这类新的抗白血病治疗作为伴发事件的影响,提出合理的解决策略。关键性注册研究需尽可能避免患者“在未出现疾病复发和治疗无效时接受新的抗白血病治疗”，应提供将上述情形作为事件处理的 DOR、EFS 和 RFS 分析结果。 造血干细胞移植（ hematopoietic cell transplantation，HCT）：身体状态允许的情况下，诱导缓解后接受 HCT 是被推荐的治疗方案之一。在对上述时间相关指标进行评价时，应该考虑 HCT 作为伴发事件的影响，提出合理的解决策略。 |
