五、开展关键性研究前应具备的条件 进入关键性注册研究前，临床研究数据应该足以支持关键性注册研究的设计，至少从以下方面进行评估： （1）稳健的药代动力学数据； （2）推荐剂量、给药策略及充分的支持性依据； （3）按照后文第六章“（二）人群定义”中提出的人群 分类，目标人群在推荐给药方案下有足够数量受试者接受治疗，可以通过缓解率、缓解持续时间或 EFS/OS 数据确定优势人群和治疗获益程度； （4）在前期探索的过程中，原则上应该遵循从末线向前线逐步推进的研发规律。即使最终确定首个关键性注册研究将在新诊断患者中开展，也应该提供治疗末线人群的有效性和安全性数据。 （5）若关键性注册研究将采用联合用药方案，前期探索过程中应该在进入联合用药研究前首先确定单药的治疗潜力和安全耐受性，并获得联合方案的推荐剂量依据。若拟采用联合标准治疗方案或与其他未获批 AML 适应症的新药联合方案开展关键性注册研究，前期应开展析因研究，且前期析因结果将影响关键性注册研究对照组的设置要求。 （6）现有数据是否表现出需要关注的安全性问题，在有额外严重安全性风险担心时应适当扩大探索期间的样本量； （7）如果是境内外同步研发的药物，应有充分的中国患者（亚裔患者）数据支持种族敏感性分析结论。 六、关键性注册研究的设计要素 本章的内容主要针对关键性注册研究。探索性研究应该与关键性注册研究有良好的延续性，且其研究结果互为支持，因此在设计探索性研究时也可以参考本章提出的定义和要求。 （一）基线评估 患者病史及症状体征[13]：血液病史（包括骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等）；诊断 AML 前的细胞毒性药物或骨髓毒性药物治疗史；是否合并严重的心肺疾病，是否合并肝肾功能不全；有无髓外浸润；相关家族史。 无论是新诊断还是复发难治的患者，在进入临床试验前，都应该进行以下 AML 诊断相关实验室检查[13,14]：骨髓和外周血形态学检查明确有核细胞中的原始细胞占比；免疫表型分析；细胞遗传学染色体核型分析；分子学检测，至少应获得与 AML 分型、危险度分层、预后判断相关的基因相关信息，根据临床试验的需要获得对治疗方案选择有意义的基因相关信息。针对特定生物标志物开发的创新药物，建议以中心实验室对生物标志物的检测结果作为判断患者是否符合入选标准的依据或当地实验室检测结果的复核依据。 患者预后和评估：从患者相关因素和疾病相关因素判断患者是否具有不良预后因素[13,14]，根据细胞遗传学和分子遗传学检测结果确定患者的预后危险度分层。 若患者为非初治患者，还应收集与之前 AML 诊断与治疗相关的信息，尽量包括与上述进入临床试验前基线评估所需要的信息一致的病历记录。应详细收集患者的所有 AML 治疗方案和治疗反应相关信息，历次判断缓解和复发的检查结果，如果有缓解后的 MRD 监测也应一并收集。 （二）人群定义 1.新诊断患者 应该采用目前临床实践中广泛接受的诊断标准确诊 AML。按照患者的年龄和基础条件区分为可接受或耐受标准强化疗方案和不可接受或不能耐受强化疗方案的两个人群。判断患者是否可接受强化疗方案的方法和标准并不唯一[15-18]，如果计划将这类患者纳入临床研究，应该提供具体的评价标准作为筛选或分层的依据，综合患者的年龄、体能、认知能力、合并症、预后因素、前期血液病史和是否为治疗相关性/继发性 AML 进行评估。 一般而言，认为以下人群为不适合接受强化疗方案的AML 患者： 年龄≥75 岁；或年龄在 60-75 岁范围内但是合并存在以下情况之一：① ECOG 评分≥2 分；②合并严重的心肺疾病、中重度肝肾功能不全（应提供具体标准和说明）。 2.一线治疗后远期复发的患者（下文简称复发性 AML） 指经过一线标准治疗后达到 CR/CRi/CRh 且缓解持续时间超过 12 个月，外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞≥5%（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润的患者[8]。 3.难治性
AML 患者 指符合以下一项的患者[8]：①经过标准方案治疗 2 个疗程无效的初治病例；②CR/CRi/CRh 后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；③CR/CRi/CRh 后 12 个月后复发但经过常规挽救治疗无效者；④ 2 次或多次复发者；⑤ 不能耐受强化疗的患者在接受低强度方案持续治疗期间发生疾病进展者；⑥髓外白血病持续存在者。HCT 是 AML 一线诱导治疗或挽救治疗达到 CR/CRi/CRh 后的推荐治疗手段之一，不应该被单独计为一线。 4.处于缓解中的患者 维持治疗用药/方案会选择处于首次和/或二次CR/CRi/CRh 的患者开展临床试验，根据研究目的和需要定义患者的 MRD 水平。 原则上，应该在上述人群中分别开展关键性注册研究。当目标人群为具有某种生物学特征的患者时，也建议参考上述人群分类选择相应的患者（例如 FLT3 突变阳性的新诊断患者、IDH1 突变阳性的复发/难治性患者）分别开展关键性注册研究。 （三）疗效终点与对照选择 肿瘤的治疗目标非常明确，即延长患者的 OS 以不断趋近于一般人群的预期寿命，或者通过延长患者的 EFS/RFS 以实现治愈或获得接受更多抗肿瘤治疗的机会，因此在研发新药/治疗方案时应该相比现有治疗手段具有符合上述治疗目标的优势。新的治疗不应该牺牲患者的生存机会，抗肿瘤新药的关键性注册研究原则上不采用非劣效设计，且需选择目前普遍可获得的最佳治疗方案作为对照。 关键性注册研究选择的主要疗效终点应与治疗目标相符，选择能直接代表临床获益的临床终点，或选择已证明与临床获益具有明确相关性的替代终点。在不同人群中，和不同机制的药物间，替代终点与主要终点的相关性很可能存在差异，若选择非 OS 的研究终点作为关键性注册研究的主要终点，应提供前期研究数据或历史数据说明研究终点与 OS 之间的相关性，并且将 OS 作为共同主要疗效终点或关键次要疗效终点，支持上市许可申请的数据中必须包含可证明 OS 获益趋势的有效性数据。 对照方案的选择会随着临床实践的变化不断调整，原则上应该选择已被公认为标准治疗的方案/药物，或临床实践中被广泛推荐应用的最佳治疗方式/药物[19]。如果目标人群的标准治疗方案非常明确，应该选择标准治疗作为对照组；如果对最优方案有争议存在多种无优劣之分的推荐方案，对照治疗可以是这些推荐方案中有代表性的一种，也可以是其中多种由研究者选择；如果临床实践中根据患者的疾病状态或生物学特征选择不同的治疗方案，对照治疗应该反映这种实际情况，并在方案中明确具体的选择依据；如果现阶段仍然缺乏有效的治疗手段，或通常建议姑息治疗，对照组也可以是最佳支持治疗。境内外临床实践中相似 AML 人群的标准治疗或推荐治疗方案可能存在差异，在开展国际多中心临床研究时需考虑临床实践和药物可及性的区域间差异。 基于当前的临床实践，有以下具体考虑： 1.新诊断患者 ①适合接受标准强化疗方案的患者（＜60 岁；或 60-75岁体能良好，无主要伴随疾病且无不良预后因素）：这部分患者以治愈为目的，应该以标准的强化疗方案（诱导+巩固±维持）为对照，以 OS 为主要疗效终点开展优效研究。 ②不适合接受强化疗方案的患者：这部分患者以维持生命为治疗目的，已有标准治疗手段，中国当前较主流的治疗方案是去甲基化药物（阿扎胞苷、地西他滨）或低剂量阿糖胞苷。应与标准治疗方案开展随机对照研究，以 OS 为主要疗效终点开展优效研究。
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