国家药监局药审中心关于发布《原发性胆汁性胆管炎治疗 药物临床试验技术指导原则》的通告（2023年第4号） 为规范和指导原发性胆汁性胆管炎（PBC）治疗药物临床试验，提供可参考的技术规范，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床试验技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床试验技术指导原则 国家药监局药审中心 2023年2月10日 目录 一、适用范围...........................................................................
1 二、概述...................................................................................
1 （一）适应症特点..............................................................
1 （二）临床治疗现状及需求
.............................................. 2 三、总体考虑...........................................................................
3 （一）目标人群..................................................................
3 （二）疗效评价..................................................................
3 （三）其他考虑..................................................................
6 四、临床药理学试验...............................................................
6 五、探索性临床试验...............................................................
7 六、确证性临床试验...............................................................
8 （一）用于一线治疗应答不佳或不耐受的患者............... 8 （二）用于替代一线治疗................................................
10 （三）用于缓解 PBC 瘙痒症状....................................... 11 （四）统计分析考虑........................................................
12 七、安全性评价.....................................................................
13 八、参考文献.........................................................................
141 原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床试验技术指导原则 一、适用范围 本指导原则旨在为原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）治疗药物的研发提供技术指导。 本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他境内外已发布的相关指导原则。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。 二、概述 本指导原则主要讨论 PBC 治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容。关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题可参考相关指导原则。 （一）适应症特点 原发性胆汁性胆管炎曾被称为原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC），是一种以肝脏为主要靶器官的自身免疫性胆汁淤积性疾病，呈慢性进展性，主要病理改变为肝内小叶间胆管非化脓性炎症，最终导致肝纤维化及肝硬化，发病机制尚不完全清楚。主要发病人群为中老年女性，女性患病数约为男性 9 倍。 PBC 是一种全球性疾病，文献报道年发病率为 0.23～5.31/10 万，患病率为 1.91～40.2/10 万。一项荟萃分析估算我国 PBC 患病率为 20.5/10 万。随着对 PBC 的认识及临床诊断水平的提高，我国 PBC 患病率呈上升趋势。 该病的特点是血清中高滴度抗线粒体抗体 （antimitochondrial antibodies，AMA）、胆系酶谱升高及特征性的肝脏病理变化。大多数患者进展缓慢。早期 PBC 患者多无明显临床症状，部分患者可逐渐出现疲劳和皮肤瘙痒等，随着疾病进展，可出现胆汁淤积以及肝硬化相关的并发症和临床表现，合并其他自身免疫性疾病者，可有相应的临床症状。 （二）临床治疗现状及需求 PBC 的治疗目标在于延缓、阻止、逆转疾病的进展，改善临床结局，包括降低肝硬化及其并发症的发生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活质量等。 熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是目前全球公认的 PBC 一线治疗用药，具有改善患者生化指标、缓解病理改变和延缓病程进展的作用，但约 40%的患者对 UDCA 治疗应答不佳。国外有法尼酯 X 受体激动剂获批用于 UDCA应答不佳或不耐受的患者。 总体而言，PBC 治疗领域药物选择有限，存在较大的临床需求。 三、总体考虑 药物临床试验的设计基于临床试验目的而定。 （一）目标人群 临床试验中受试者的具体选择取决于试验药物的预期临床定位。 在目前 UDCA 是唯一一线标准治疗的情况下，PBC 患者可以分为未使用 UDCA 的初治患者和已接受 UDCA 治疗的患者。其中，已接受 UDCA 治疗的患者包括 UDCA 生化应答、应答不佳和不耐受者。临床上部分患者 UDCA 应答不佳可能是因为 UDCA 使用剂量不足，因此既往 UDCA 的治疗剂量非常重要，研究中应预先明确。 PBC 患者入组临床试验应基于明确的 PBC 诊断，诊断标准应符合国内外临床诊疗规范。临床试验中入选人群应能够代表目标人群，除 PBC 特异性自身抗体（AMA/AMA-M2、抗 gp120 抗体或抗 sp100 抗体）阳性者外，还需考虑包括 PBC特异性自身抗体均为阴性者，具体比例可根据临床流行病学情况合理确定。特异性自身抗体均为阴性者基线入组时必须有肝组织病理学的证据明确诊断。 （二）疗效评价 1.临床结局评价 临床结局终点是 PBC 疗效评价的硬终点。推荐包括以下事件的复合终点：出现肝硬化失代偿事件（腹水、食管胃底静脉曲张出血或肝性脑病等）、肝细胞癌、肝移植或肝病相关死亡等事件。对于无肝硬化的患者，还包括进展至肝硬化。 用于评价肝硬化临床结局的指标包括肝静脉压力梯度（Hepatic Venous Pressure Gradient，HVPG）和肝功能 ChildPugh 评分、终末期肝病模型（Model for End-stage Liver Disease，MELD）评分的变化。 PBC 疾病进展缓慢，许多患者在相当长的观察时间内都没有出现相关的症状或并发症，发展到终末期肝病可能是一个数年到数十年的过程，且在药物有效的情况下会进一步延缓疾病的进展，因此较难在有限的时间跨度内研究长期临床结局。
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