2.生化学评价 在自然史和 UDCA 试验中证明，碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素两种生化学指标的下降与临床结局总体改善相关。 其他的生化学指标包括：与肝脏炎症/损伤相关的 γ-谷氨酰转移酶（GGT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）；总胆汁酸、反映胆汁酸合成率的胆汁酸前体 C4（7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮）；血清免疫球蛋白 M（IgM）等。 3.影像学评价 磁共振弹性成像（Magnetic Resonance Elastography，MRE）和瞬时弹性成像（Transient Elastography，TE）等无创技术可以用于评价肝纤维化改变。影像学指标由于缺乏足够疾病特异的验证数据，且受肝脏炎症、胆汁淤积、操作规范等因素影响较大，目前在临床试验中建议作为协助疗效评价的手段。 4. 肝组织病理学评价 通过组织病理学评估疾病的分期和分级，临床常用的组织学评分系统有 Ludwig、Scheuer 评分等，建议经过充分评估后选择研究中拟使用的组织学评分系统。 早期试验可省略组织学评估；后期临床试验中，建议开展肝组织学评估，可以选择在一定比例的受试者中进行。 组织病理学评价质量受多种因素影响，包括活检方式、活检类型（粗针穿刺/楔形活检）、穿刺部位、穿刺针规格以及病理学专家评估等。为保证组织学样本的处理质量，要求严格遵循病理样本标准操作程序（SOPs）。为减少组织病理学评价的差异，病理读片应采用中心阅片，建议由两名以上肝脏病理专家进行双盲读片。肝组织病理学样本 SOPs 可参考相关指导原则。 5.临床症状评价 包括对 PBC 典型症状（瘙痒、疲劳等）以及生活质量的评价。临床试验设计时可根据情况选择经过验证的量表或者开发新的症状评价工具，以下列举了几种常见的症状评估量表，但不代表这些量表均已经过验证。 常见的瘙痒评估量表有：视觉模拟量表（VAS）、数值评定量表（NRS）、5-D 瘙痒量表、ItchyQoL 等。瘙痒影响睡眠质量，因此也可纳入睡眠评估。常见的生命质量评估量表有SF-36 等。 针对 PBC 症状评估的特定量表有 PBC-40 量表，其通过疲劳、瘙痒、全身症状、情绪、社会功能和认知功能 6 个维度评估患者生活质量，在 PBC 临床研究中有较广泛的应用。 6.其他 用于预测 PBC 临床结局的模型，包括 UK-PBC 评分、PBC GLOBE 评分、梅奥风险评分等。 （三）其他考虑 既接受传统的临床研发设计，也接受适应性设计等新颖设计。如采用新颖设计，建议与药品监管部门事先沟通。 在多区域临床试验中，应关注临床药理和临床实践方面存在的种族差异可能带来的安全性和有效性影响。强烈建议在早期阶段加入全球研发，以保证受试者能够充分代表中国人群。 四、临床药理学试验 通常，临床药理学试验包括人体耐受性试验、药代动力学（pharmacokinetics，PK）、药效学（pharmacodynamics，PD）和 PK/PD 试验等。 由于治疗 PBC 的药物多需较长时间给药，因此除非受药物的毒性或药理作用所禁忌，在多次给药耐受性试验中给药的时间应足够支持后期临床试验的开展。 对于可能涉及到肝脏代谢或排泄的药物，在早期研发阶段通常应开展肝功能损害对药物 PK 的影响研究，为后续临床试验中合理的给药方案及剂量调整等提供支持。 在药物的早期研发阶段，可以根据情况考虑以生化学指标等作为药效学指标，进行小样本、短疗程的 PK/PD 评估，全面了解药物的暴露/效应作用特点，为后续临床试验提供指导。 早期研发阶段应针对药物处置过程关键环节，如：关键代谢酶或转运体的底物、诱导剂或抑制剂等，参考相关指导原则开展药物相互作用研究。基于群体 PK 分析也有助于描述已知或新确定相互作用的临床影响，并提供剂量调整的建议。 由于女性 PBC 患病比例较高，早期试验建议考虑到性别因素，同时纳入男性和女性受试者。 五、探索性临床试验 建议采用随机、双盲、对照设计。 可基于前期 PK/PD 评估结果设置多个剂量组，充分评价药物的量效关系，为后续给药方案的选择提供依据。 疗效指标可参考确证性临床试验部分。 研究时间取决于药物的作用机制、安全性和对于所选疗效指标的预期作用。对于改善疾病病程的试验药物，一般为12～24 周。 对于缓解 PBC 瘙痒症状的试验药物，探索阶段的重要内容必要时应包括症状评价工具的开发和验证。 六、确证性临床试验 根据 PBC 当前诊疗和药物研发情况，将试验药物临床定位分为 3 类并分别阐述：用于替代一线治疗、用于一线治疗应答不佳或不耐受的患者、用于缓解 PBC 瘙痒症状。 （一）用于一线治疗应答不佳或不耐受的患者 1.总体设计 随机、双盲、安慰剂或阳性对照设计。目前一般推荐安慰剂对照，如选择阳性对照，对照药应具备充分的疗效基础（包括对临床结局的改善）和可接受的安全性。 对于 UDCA 应答不佳的患者，应在 UDCA 的基础上进行加载治疗，UDCA 治疗剂量应在研究中预先明确；对于UDCA 不耐受的患者，试验药物为单药治疗。 2.受试者 纳入对 UDCA 应答不佳的患者，也可同时纳入不耐受UDCA 治疗的患者。预计不耐受的患者在试验中占少数，应有数据支持两类人群的有效性。 入选标准中应明确对 UDCA 应答不佳的标准，如：使用UDCA 治疗至少 6 个月，ALP≥1.67 倍正常上限（upper limit of normal，ULN），具体可参考相关临床诊治指南。鉴于在试验过程中出现临床终点事件的可能性很大程度上取决于纳入标准的严格程度，因此可考虑选择以下标准：使用 UDCA治疗至少 6 个月，ALP≥1.67 倍 ULN 且总胆红素>ULN。某些情况下，出于受试者安全性考虑，可能需要设定总胆红素上限。如有充分的理由，可以在 UDCA 应答标准中增加转氨酶、白蛋白、GGT 或梅奥风险评分等要求。 临床试验入选人群的性别比例应能够代表目标人群。女性 PBC 的患病率高于男性，因此临床试验中实际招募到的女性受试者可能占大多数，应有数据支持不同性别亚组与整体人群结果的一致性。 3.疗效终点 首先推荐以临床结局作为主要疗效终点，确证试验药物对于改善疾病病程和预后的作用。对于已发生肝硬化患者，推荐采用临床结局为主要终点。对于不伴有肝硬化的 PBC 受试者，考虑到 PBC 患病率较低，疾病发展缓慢，使用临床结局终点进行研究通常是事件驱动的，研究难度较大，可接受替代终点作为主要疗效终点。替代终点可以选择 ALP 和总胆红素降低（包括百分比降低以及降低到特定阈值下）的受试者比例，结合所选择的纳入标准，设定主要疗效终点的适当阈值。可接受 ALP <1.67 倍
ULN 且 ALP 较基线下降≥15%且总胆红素≤ULN 这一标准。推荐采用更严格的阈值（如：最接近正常状态的阈值），具体阈值应基于充分的数据分析，建议提前与监管机构沟通。根据纳入标准，主要终点中可增加关于转氨酶、GGT 和/或梅奥风险评分的附加要求。试验药物应有至少 1～2 年的生化学疗效数据。 当前，替代终点与临床结局的因果关系尚未完全确立，因此以替代终点开展研究的试验药物，需有充分的次要终点评估以进一步支持替代终点的临床相关性，并应继续开展研究获得试验药物对临床结局终点改善的确证性证据。以安慰剂为对照的临床试验获得长期结果可能有一定挑战，建议设置合理的退出机制，以保证受试者利益。 次要疗效终点是支持疗效评价的重要内容，次要终点的选择也应具有一定临床相关性。建议包括但不限于：临床结局、生化学指标、肝纤维化/硬度值的非侵入性影像学检查、组织学检查、临床症状等。
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