（二）用于替代一线治疗 1.总体设计 试验药物定位于可替代 UDCA，应进行随机、双盲、以UDCA 作为阳性对照的优效或非劣效设计。 由于目前 PBC 已有一线治疗需要长期服药，试验药物的疗效需要长时间观察，因此出于维护受试者权益的考虑，用于一线治疗的试验药物，在开展确证性临床试验前，对于前期临床有效性证据要求较高，特别是 UDCA 完全应答者。同时建议试验中设置合理的补救治疗。 2.受试者 如果目标人群同时包括初治的 PBC 患者和已接受UDCA 治疗的患者（包括完全应答和应答不佳者），建议预先规定不同人群在总体人群中所占比例。 对于初治患者，在基于明确的 PBC 诊断的同时，应有疾病的肝生化学指标异常，特别是 ALP 伴或不伴总胆红素升高。 3.疗效终点 主要疗效终点可选择临床结局终点，确证试验药物对于改善疾病病程和预后的作用。 考虑到以临床结局为主要终点开展临床试验的长期性、可行性、伦理等挑战，可接受采用治疗至少 1 年时生化应答的受试者比例作为主要疗效终点，生化应答的具体标准应有临床结局终点改善的相关性证据，建议提前与监管机构沟通。同时需有充分的次要终点评估（如组织学等）以进一步支持主要终点的临床相关性。 （三）用于缓解 PBC 瘙痒症状 部分 PBC 患者有显著的临床症状负担，可以开发新的治疗方法改善患者的症状，而不是通常意义上的改善疾病病程。约 70% PBC 患者会出现瘙痒，并对生活质量产生显著影响，因此此处仅重点讨论用于缓解 PBC 瘙痒症状的药物研发。 试验一般为随机、双盲、安慰剂对照设计，PBC 受试者应至少具有特定严重程度的瘙痒症状。疗效评价基于测量直接症状的工具，辅之间接评估症状产生的影响，通常采用患者报告结局（patient-reported outcome，PROs）进行评估。因此，主要疗效指标应基于直接评估瘙痒症状、标准化、经过验证的工具/量表，次要指标建议包括生命质量评估、睡眠评估、基于其他适合量表进行的瘙痒症状评估、与缓解瘙痒相关的药效学指标、PBC 相关肝生化指标和临床结局终点评估等。主要疗效评价时间可为 6 个月。 （四）统计分析考虑 在试验设计时应预先指明估计目标，用以反映试验旨在解决的科学问题。试验计划、设计、实施、分析和解释必须与估计目标相一致，统计分析（包括缺失数据的处理）应与既定的估计目标对应，且必须在研究方案中预先定义并阐明其合理性。具体内容参见 ICH E9（R1）。 在针对 PBC 患者开展的临床试验中，较常见的伴发事件包括治疗依从性差和使用了补救药物等，对每一种伴发事件应明确相适宜的处理策略。例如对使用了补救药物这一伴发事件，通常用复合策略处理更为适宜，尤其是在用于初治患者治疗的场景下，补救药物的使用应该视为治疗失败（相当于将主要疗效终点按最差情况处理）；对其他的伴发事件，可考虑使用疗法策略处理，需要继续收集伴发事件发生后的患者随访数据，并将该数据用于主要分析，相当于将伴发事件作为了诊疗过程的一部分，尤其在主要疗效终点是生化学替代指标的情况下，上述策略是可行的。 对于临床事件硬终点，无论是否发生伴发事件，都应当持续随访患者直到研究结束、获得最终的临床结局。完整随访数据的重要性在于：与完成全部随访的患者相比，未完成随访的患者在临床预后上有潜在的差异（失访的原因可能与结局相关，提示非随机缺失的可能），直接将失访患者按删失处理可能会漏掉重要的信息并导致偏倚。对于确证临床结局获益研究期间的活检，由于只有在出现肝硬化可能性很高（例如基于非侵入性方法监测提示）的情况下才会安排在随访期间进行活检，因此若患者未进行计划的活检，应视为发生了临床终点事件。 七、安全性评价 原则上遵循安全性评价的共性标准。 由于 PBC 需要长时间的连续服药，因此需要有足够的暴露量和暴露时间进行安全性观察。建议在长期试验中设立独立的科学委员会。 临床试验中应特别注意区别 PBC 疾病波动和药物性肝损伤，建议尽可能获得肝组织检查结果。对于有潜在肝脏毒性的药物，应在临床试验中设立监测计划。 八、参考文献 1.EMA.
Reflection paper on regulatory requirements for the development of medicinal
products for chronic non-infectious liver diseases (PBC, PSC, NASH)
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