国家药监局药审中心关于发布《药物真实世界研究设计 与方案框架指导原则（试行）》的通告（2023年第5号） 为了指导申办者科学合理的设计真实世界研究，明确真实世界研究方案撰写的技术要求，药审中心组织制定了《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行） 国家药监局药审中心 2023年2月6日 目 录 一、概述
..................................................................... 1 二、真实世界研究设计的主要类型 ......................... 1 （一）观察性研究设计................................................2 （二）实用临床试验设计...........................................
4 （三）单臂研究设计...................................................
6 三、真实世界研究方案的主体框架 ......................... 8 （一）方案摘要
..........................................................9 （二）研究背景
..........................................................9 （三）研究目的
......................................................... 9 （四）研究假设
........................................................ 10 （五）整体设计
.........................................................10 （六）研究人群
.........................................................10 （七）治疗或干预.......................................................11 （八）研究终点
........................................................ 12 （九）基线变量及重要协变量 .................................13 （十）观察期/随访期与观测/随访时间点................14 （十一）数据治理/数据管理计划..............................14 （十二）偏倚考虑........................................................15 （十三）统计分析计划................................................15 （十四）质量控制........................................................20 （十五）伦理................................................................20 （十六）注册登记.......................................................
21 （十七）方案修订........................................................21 （十八）组织实施........................................................21 四、真实世界研究设计的其它考虑 ......................... 21 （一）真实世界研究路径的可行性............................21 （二）目标人群的代表性............................................21 （三）混合型研究设计...............................................
22 （四）估计目标 .........................................................
23 （五）模仿目标临床试验...........................................
25 五、与药审中心的沟通
..............................................25 参考文献
......................................................................26 附录 1 名词解释 .......................................................
28 附录 2 中英文词汇对照
.............................................32 原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床试验技术指导原则 一、概述 已发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》和《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》为真实世界证据支持药物研发与审评奠定了基础。采用真实世界研究支持儿科药物、罕见疾病药物等监管决策的指导原则也相继发布。 为了指导申办者科学合理的设计真实世界研究，明确真实世界研究方案撰写的技术要求，本指导原则将重点阐述药物研发及评价中真实世界研究设计以及研究方案制订的基本考虑，为药物研发中开展真实世界研究提供指导意见。 本指导原则适用于通过真实世界研究获得药物评价的临床证据。真实世界证据支持药物研发和监管决策的适用情形参见《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。本指导原则也可供以非注册研究为目的的真实世界研究参考。 二、真实世界研究设计的主要类型 真实世界研究设计包括观察性（或非干预性）研究设计和干预性研究设计（如实用型临床试验）。单臂研究设计是一种特殊的设计形式，其研究组可以是干预性的，也可以是观察性的，其外部对照通常基于真实世界数据而设定。 （一）观察性研究设计 观察性研究可分为队列研究、病例对照研究和横断面研究等。以因果推断为目的的观察性研究通常采用队列研究设计。本指导原则后文若无特别说明，所述观察性研究均是指队列研究。 根据研究方案中定义的真实世界研究起始时间和结局发生的时间，队列研究可分为回顾性、前瞻性和回顾前瞻性队列研究。回顾性队列研究收集的是历史数据，即研究开始前生成的数据；前瞻性队列研究收集的是研究开始后的数据；回顾前瞻性队列研究既收集已有的历史数据，也收集研究开始后的数据。 队列研究设计主要考虑目标人群队列、因果推断和质量控制三个方面。其它方面的考虑在下文的研究方案部分有具体阐述。 1. 目标人群队列 目标人群队列根据临床所关心的问题而定，具体以数据体现，即目标人群从研究的治疗开始到观察期结束所形成的纵向观测数据。目标人群队列的具体定义应基于研究目的、入排标准（包括本研究用治疗的初治者（本指导原则在实操上定义为：纳入研究队列之前在充分的洗脱期内未使用研究用治疗的病例）或非初治者）、数据来源和数据治理/管理计划综合考虑。鉴于数据来源的多样性，需充分评估研究人群的代表性及研究结论的外推性。目标人群所收集的重要变量包括治疗（含研究队列和对照队列）、基线、协变量（如基线协变量、时依变量）和结局变量等。观察性研究的样本量应在充分考虑混杂因素、缺失数据等因素的基础上满足统计假设的要求，通常不设上限，特别是回顾性研究。队列起始时间、观察期/随访期的长短和观测时间点/访视点的确定应符合所研究疾病的特征、临床实践和临床评价要求。 2. 因果推断 观察性研究由于变量间因果关系的不确定性和复杂性使得因果推断具有挑战。不同分析模型的选择往往会导致分析结果不同，因此，为了避免结果驱动的偏倚，需要在设计阶段明确主分析将要采用的分析数据集、分析模型及其相对应的统计假设。为使研究结果更为准确和稳健，应考虑混杂偏倚、选择偏倚、信息偏倚等重要偏倚识别及控制方法，以及缺失数据的处理策略及其基于的假设；还应针对可能影响研究结果的各种因素，如模型假设背离或各类潜在偏倚来源，充分考虑敏感性分析及定量偏倚分析计划和策略。 3. 质量控制 质量控制的主要目的是保证获得高质量的分析数据。一方面，需要事先制定数据治理计划（针对历史数据）或数据管理计划（针对前瞻性收集数据），保证所产生的数据能够满足适用性要求（参见《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》）；另一方面，应制定具体措施保障观测变量值的准确性，例如在保障测量工具、度量单位和评价方法的一致性方面的具体措施。
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