（六）研究人群 1. 诊断标准 如果所研究的疾病有不同诊断标准，应该说明本研究所采用的诊断标准及其出处，并给出所采用诊断标准的具体内容，若内容较多可以在附件中呈现。还应标明疾病代码（如 ICD9/ICD10 等）。 2. 入选/排除标准 入排标准的制定应能代表研究的目标人群。一般而言，观察性研究的入排标准较干预性研究宽松。应注意入排标准可能导致的恒定时间偏倚或选择偏倚，必要时对重要的入排标准做出解释，并评估其对分析结果的影响。 （七）治疗或干预 本指导原则中，关于采用研究药物或治疗策略的人群队列，对于观察性研究，称之为“治疗组”或“治疗队列”；对于干预性研究（如 PCT），称之为“试验组”。关于采用非研究药物或治疗策略的人群队列，称之为“对照组”或“对照队列”。 1. 治疗组/试验组 对于治疗组的定义，应阐明具体治疗方法，如药物治疗的剂量、频次、给药途径、疗程等，以及药物的商品名和生产厂家；如果是物理治疗（如放疗或激光治疗），应给出具体的治疗参数。观察性研究中治疗策略和治疗模式由临床实践所决定，因此具有多样性，在数据收集、因果推断和结果解释时应予以考虑。 对于试验组的定义，与观察性研究不同的是，治疗方法通常应固定下来，形成相对标准的治疗策略。 2. 对照组 真实世界研究通常选择阳性对照或标准治疗对照，阳性对照应是目前或数据采集的起止期（如回顾性研究）临床实践中公认的疗效明确的治疗方法或治疗策略。对照组应像治疗组或试验组一样描述具体的治疗方法或策略。 除单臂研究的历史对照外，观察性研究对照的选择应与治疗组同时期。对于回顾性研究，为了避免病例选择偏倚，原则上应选择研究所定义的数据采集的起止期内所有的治疗组和对照组的病例，或者采用严格的随机抽样方法选择病例（例如因为已有数据量太大而无法承受治理和分析全部数据的情况）。对于前瞻性研究，对照组的选择标准，特别是与治疗组的匹配方法，应明确定义。 干预性研究对照组的选择与 RCT 类似。 单臂研究对照的选择见上述第三章的“（三）单臂研究设计”中的“对照设置”一节。 3. 伴随治疗 真实世界研究中，伴随治疗的情况较为常见，应在方案中尽可能地阐述清楚可能出现的伴随治疗，对于未能预见的伴随治疗，也需要在分析过程中予以充分考虑。 （八）研究终点 1. 有效性终点 应定义主要终点和次要终点，如必要还需定义关键次要终点。有效性终点应完整定义，包括终点的名称、观测的时间点或时间段、测量方法与工具、计算方法、评价方法等。必要时，可设置独立第三方终点事件判定委员会，并描述实施办法，例如所执行的标准操作程序（SOP）。应注意，真实世界研究的主要终点通常不采用替代终点，如采用需充分说明理由。 2. 安全性终点 根据研究目的，安全性终点可以是主要终点、（关键）次要终点、或者探索性终点。除了明确定义终点事件外，还应考虑对终点事件的编码（如用 MedDRA 编码）、分级（如用 CTCAE 对安全性事件的严重程度分级）、发生时间、发生频率（如反复多次发生，如何计算发生率）等加以说明。需要指出的是，与有效性终点不同，安全性终点在大多数情况下无法预先确定具体终点事件及其发生的时间和严重程度，因此其不确定性给统计分析和结果的解释带来挑战， 具体考虑可参照相关临床试验指南。 3. 探索性终点（如果有） 研究如有需要，也可以设置某个/些探索性终点，例如药物经济学终点等。 （九）基线变量及重要协变量 研究方案中应明确基线变量和重要的协变量，以及它们的度量单位和观测时间。这些变量的确定依据主要来自对目标研究人群现有的研究成果，例如指南、专家共识、公开发表的文献、会议报告等提及的影响疗效的变量/因素，也有来自项目组专家的认识。重要协变量的确定应具备合理性，可结合各因素间的因果路径图确定，并综合考虑前期数据评估结果。在已确定的重要协变量中，建议在方案中明确协变量的属性，如效应修正因素、危险因素、混杂因素（包括时依混杂因素）、中间变量、碰撞变量、工具变量等。 （十）观察期/随访期与观测/随访时间点 应明确研究的观察期或随访期，以及观测对象的观测或随访的起始时间、时间间隔和时间点，合理定义窗口期。 （十一）数据治理/数据管理计划 在真实世界研究中，应准确理解数据治理和数据管理的概念。对于既往数据，无论是病历记录的原始数据，还是开展不同临床研究所获得的数据，都应经过统一的数据治理使其满足分析的要求。对于前瞻性收集的数据，应通过严格和规范的数据管理，为研究提供高质量的用于分析的数据。数据治理计划通常应与研究方案同步完成。 应明确研究数据来源，包括所来自的研究中心、收集数据的起止时间、数据存储的系统和记录形式。如果是来源于既往的研究，应描述原始数据的记录和存储形式，以保证研究数据可追溯。 数据治理和数据安全的具体要求可参见《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》。 （十二）偏倚考虑 偏倚是真实世界研究特别需要考虑的问题，在方案中应充分考虑各种潜在偏倚及其影响，并制定控制偏倚的有效措施。常见的偏倚包括：因测量、数据收集或评价方法的不准确或不一致导致的信息偏倚，因选择性地入选和/或排除数据或失访、退出、剔除、记录缺失等导致的选择偏倚，因人群变化、治疗变化、研究背景变化等原因导致的疗效异质性，因分析中未能充分控制混杂因素导致的混杂偏倚，因未事先确定主分析方法而选择采用不同分析方法中最有利的结果导致的结果驱动等偏倚。此外，不同的研究中还可能发生其它具体的信息偏倚，例如，在记录生存时间时可能产生的恒定时间偏倚或领先时间/起点时间偏倚，基于文献的 meta 分析可能存在的发表偏倚，回顾性研究中回忆以往事件可能产生的回忆偏倚，因入选非初治病例而产生的幸存者偏倚等。
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