四、真实世界研究设计的其它考虑 （一）真实世界研究路径的可行性 在进行研究设计前，应首先对采用真实世界研究路径的可行性进行评估，包括但不限于以下考虑：①传统 RCT是否不可行；②是否有比 RCT 更好或可替代的研究路径；③真实世界数据是否足以支持将要开展的研究。无论是数据的质量还是数量（样本量）应均能支持统计分析并产生真实世界证据；④该项真实世界研究在药物研发中的定位，明确该研究所形成的证据在整个证据链中的作用。 （二）目标人群的代表性 观察性研究中目标人群的代表性非常重要，确定研究人群的理想方法是采用严格的随机抽样。然而，由于临床研究的实际情况，研究人群通常采用的是便利抽样的方法确定的，因此，应充分评估研究人群与目标人群的特征是否存在异质性，及其对研究结论外推性（即外部效度）的潜在影响。 （三）混合型研究设计 本指导原则中，混合型研究是指同时基于真实世界数据和真实世界数据外的研究数据的研究。含有实用元素的随机对照试验和利用真实世界数据混合形成研究臂和/或对照臂（以下简称混合臂）而开展的研究是其中较为典型的应用。 混合臂研究设计的关键是将内部数据与外部数据的合并应基于合理的统计模型和方法，以保证内部人群与外部人群特征相一致为原则，将外部数据根据个体水平或整体水平、匹配或赋权等方式与内部数据进行融合，并尽可能进行充分的敏感性分析和定量偏倚分析。若采用基于贝叶斯理论的方法，还应配合充分的针对先验分布和其它相关参数设置的模拟分析。由于内外部人群特征重叠程度及效应一致性程度都会影响外部数据所能够提供的有效样本量，因此，混合臂研究估算所需样本量时应确保当前试验纳入足够数量的受试者，使分析结果达到稳健和可靠。 （四）估计目标 ICH E9 (R1) 将临床试验中构建估计目标归纳为五个重要属性，即目标人群、治疗、终点、伴发事件和汇总统计量。真实世界研究中，如何构建估计目标目前仍处于探索阶段，但与传统的RCT相比，还需考虑一些更复杂的问题，例如，研究人群的异质性、治疗方法的灵活性、伴发事件的多样性、终点选择的特殊性、敏感性分析的复杂性等。 现阶段，本指南对真实世界研究中围绕估计目标的主线进行设计并无特定要求，但也鼓励真实世界研究设计中积极探索估计目标实施的可行性。以下是真实世界研究设计中估计目标需要特别考虑的问题。 1. 研究人群的异质性 由于真实世界研究中的入选标准较为宽松，且不采用随机化或不能严格按照随机分配方案实施，故人群异质性是普遍存在的，其来源除了人口学特征、临床特征、地域和研究中心等外，还可能包括不愿意参加 RCT 的患者或RCT中代表性不足的患者群体（例如少数民族、老年人和居住在偏远地区的人）。因此，在疗效估计中应考虑所适用的目标人群。 2. 治疗方法的灵活性 真实世界研究中，对患者的治疗策略通常有较多的选择，如不同的治疗剂量、合并治疗、疗程等。患者的治疗依从性以及对治疗选择的偏好等，都是定义治疗时需要考虑的。 3. 伴发事件的多样性 真实世界研究中，除了需要考虑RCT中常见的因安全性、不耐受性、缺乏疗效等引起的伴发事件和终点伴发事件（如死亡）外，还应考虑因患者行为因素（如患者对治疗的偏好、治疗的便捷性、医患关系等）和非行为因素（如医保政策的调整影响现在接受的治疗药物、健康状况改善等）导致治疗中断的伴发事件，它们对疗效的影响是不同的。 4. 研究终点选择的特殊性 真实世界研究一般选择临床终点而非替代终点，最好选择单一测量、易观测的临床结果（例如死亡或住院）；复合临床终点的使用应确保构成复合事件的每一组成部分能够获得有效记录，否则要慎重考虑其可行性，例如使用量表工具时，某一维度或条目记录的严重缺失，可能导致整个量表的评价结果失效。 5. 敏感性分析的复杂性 真实世界研究由于需要控制混杂和偏倚而使得因果推断具有复杂性，同时为使估计量更为准确和可靠（稳健），也对敏感性分析提出了更高的要求。 此外，真实世界研究中还有许多面临挑战的问题，如数据融合问题，观察性研究中个体生存时间记录的区间删失等，有待深入研究和探索。 （五）模仿目标临床试验 模仿目标临床试验是一种真实世界研究方法，即基于现有的真实世界数据，模仿一个良好的 RCT 设计（明确的入排标准、治疗策略、治疗分配方法、随访期限和时间点、终点事件评价和统计分析计划等），产生一个真实世界研究的子集，通过因果推断得出研究结论。该法有助于思考、识别和避免不必要的偏倚，如恒定时间偏倚、非初治者偏倚等，并提供合理的方法来阐明在观察性研究中可能需要做出的权衡。模仿目标临床试验要考虑使用的场景，该法的前提是需要拥有非常大样本量的适用真实世界数据，并且具有较高的 RCT 的仿真度，目前在应用方面有待获得共识，但不失为一种值得探索的方法。 五、与药审中心的沟通 就真实世界研究相关技术问题与药审中心的沟通交流可参照《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》。 参考文献 [1] 国家药品监督管理局. 真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）. 2020. [2] 国家药品监督管理局. 用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）. 2021. [3] 国家药品监督管理局. 真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）. 2020. [4] 国家药品监督管理局. 基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）. 2022. [5] 国家药品监督管理局. 罕见疾病药物临床研发技术指导原则（试行）. 2022. [6] 国家药品监督管理局. 罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（试行）. 2022. [7] 国家药品监督管理局. 单臂试验支持上市的抗肿瘤药上市许可申请前临床方面沟通交流技术指导原则（试行）. 2020. [8] 国家药品监督管理局. 单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则（试行）. 2020. [9] 国家药品监督管理局.药物临床试验亚组分析指导原则（试行）.2020. [10]Duke Margolis Center for Health Policy. A frame
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