国家药监局药审中心关于发布《化学合成多肽药物药学 研究技术指导原则（试行）》的通告（2023年第12号） 为指导化学合成多肽药物药学的研究，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行） 国家药监局药审中心 2023年2月17日 一、前言................................................................................1 二、原料药制备工艺...............................................................1 （一）合成工艺的选择.........................................................
1 （二）物料及控制
................................................................ 2 （三）生产工艺
....................................................................4 1、工艺描述
....................................................................... 4 2、反应终点控制................................................................
4 3、中间体控制....................................................................
4 三、结构确证.........................................................................5 四、制剂处方工艺..................................................................6 （一）剂型的选择
................................................................ 6 （二）处方筛选及工艺开发.................................................
7 （三）工艺描述及中间体控制.............................................
8 五、质量研究与控制.............................................................9 （一）原料药的质量研究.....................................................
9 1、鉴别 .............................................................................10 2、氨基酸比值..................................................................
10 3、杂质
............................................................................10 4、含量测定 ....................................................................
13 （二）制剂的质量研究.......................................................13 六、稳定性研究.................................................................14 七、参考文献....................................................................15 一、前言 多肽是由多个氨基酸通过酰胺键相连形成的化合物，可通过基因重组表达、生物提取、化学合成等方法制备。 化学合成多肽药物在制备方法、结构确证、质量研究等方面均存在自身特性，不能简单的将其归属于小分子化学药物或生物制品。同时，许多国内外指导性文件均明确不涵盖多肽类药物。本指导原则在2007年版《合成多肽药物药学研究技术指导原则》的基础上，对合成多肽药物药学研究方面所涉及的特殊问题进行分析，结合国内外对多肽药物研究和评价的实践经验，提出化学合成多肽药物药学研究的一般性技术要求，供业界参考执行。 本指导原则的起草是基于对多肽药物的当前认知，随着多肽药物研究技术的提高和相关法规的完善，本指导原则将不断修订。本指导原则仅适用于采用化学合成法制备的多肽药物。 二、原料药制备工艺 （一）合成工艺的选择 根据反应载体不同，多肽原料药的合成工艺主要包括液相合成法和固相合成法。根据肽键形成的顺序，多肽原料药的合成工艺主要包括线性合成法和片段缩合合成法。在合成工艺选择时应结合目标肽链的长短和氨基酸特性综合考虑。需要注意的是，在多肽合成过程中会产生一些与目标肽链结构类似的杂质，如缺失肽、插入肽、错结肽和差向肽等，诸如此类杂质的产生和蓄积会增加多肽成品提纯的难度，合成工艺选择时应避免或减少此类肽相关杂质的产生。 以固相合成工艺为例，在工艺开发时应关注氨基酸保护/脱保护策略、缩合剂选择依据、树脂选择依据、氨基酸偶联、裂解、纯化、肽链修饰和富集冻干等研究内容。对于多肽纯化方法的选择，需要综合考虑肽链长短、极性和荷电性以及粗品纯度等因素，对纯化前后样品进行质量对比研究，证明拟采用的纯化方式可有效起到提纯效果。在开发冻干工艺时需充分考虑冻干条件的合理性，提供详细的冻干工艺参数，并对冻干前后样品进行质量对比研究。过滤等工艺中若存在极端pH值或有机溶剂条件，还需考虑进行必要的滤膜相容性研究。 （二）物料及控制 根据 ICH Q11 及其问答文件等相关要求，在多肽原料药的合成工艺中，保护氨基酸或肽段的质量状况直接影响多肽药物质量，应定义为起始物料。 保护氨基酸的质量控制项目一般应包括性状、有关物质、手性异构体、残留溶剂、含量测定等。由于保护氨基酸中的杂质可能伴随化学反应而发生杂质传递和转化，继而增加多肽药物的提纯难度，应增加必要的杂质研究，同时制定合理的控制限度。应结合保护氨基酸的合成工艺确定杂质谱组成，以 Fmoc 保护氨基酸为例，常见的杂质包括保护不完全氨基酸、手性异构体、同分异构体、二肽衍生物、β-丙氨酸杂质等（如表 1）。应开发出能有效检出各潜在杂质的分析方法，并对分析方法进行必要的方法学验证，充分证明所采用方法的可行性。保护氨基酸合成过程中如果使用了某些溶剂，如乙酸乙酯、乙酸等，需要对其残留进行合理控制，以避免在后续偶联反应中出现“封端”现象。 表 1 Fmoc 保护氨基酸中常见的杂质
片段缩合合成法中，采用肽段作为起始物料，应提供肽段的合成工艺及必要的结构确证资料，应结合多肽终产品质量标准制定肽段的质控项目，如鉴别、纯度和含量测定等。肽段有关物质考察应重点关注可能引入到终产品中的其他短肽残留情况，建立相应的杂质控制策略，并提供必要的方法学验证资料。同时，也应该提供研究资料明确肽段的储存条件和时限。 固相合成中，树脂作为必需物料，其质量可直接影响多肽药物质量，应提供树脂的来源、质量标准和检验报告，并对树脂的摩尔取代系数、所用合成条件下的膨胀系数和稳定性情况等予以说明。由于缺乏有效的表征手段和针对性的质控方法，不推荐与肽链C端氨基酸相连的树脂作为起始物料。
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