国家药监局药审中心关于发布《咀嚼片（化学药品）质量 属性研究技术指导原则（试行）》的通告（2023年第7号） 为了规范和指导咀嚼片（化学药品）质量属性的研究，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《咀嚼片（化学药品）质量属性研究技术指导原则（试行）》（见附件）。 根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：咀嚼片（化学药品）质量属性研究技术指导原则（试行） 国家药监局药审中心 2023年2月6日 咀嚼片（化学药品）质量属性研究技术指导原则（试行） 一、概述 咀嚼片系指于口腔中咀嚼后吞服的片剂，适用于由于片剂的大小或吞咽困难而不能或不愿整片吞服的不同患者群体，包括儿童、成年人、老人、吞咽困难或胃肠功能较差的患者，可减少药物对胃肠道的负担。咀嚼片通常是为了避免整片吞服可能导致的窒息风险和/或促进活性成分溶出等而开发的须咀嚼后吞咽的片剂，说明书用法项下注明须咀嚼后吞服。说明书用法项下注明可整片吞服也可咀嚼后服用的片剂，其通用名称虽不体现咀嚼片，但亦需同时满足咀嚼片的相关技术要求。 安全、有效对于药物在临床上的使用至关重要。对于咀嚼片药物，在开发中若未对质量属性进行充分研究和控制，尤其是硬度、崩解时限及溶出度等关键质量属性，则易导致在临床使用中发生不良事件，如患者整片吞咽或不完全咀嚼导致的胃肠道梗阻、片剂硬度过大导致牙齿损伤以及引起其他食管刺激等，或者整片吞咽或不完全咀嚼导致活性成分未在规定的时间内充分溶出。 本指导原则的起草制定，旨在提出研发咀嚼片药物时应考虑的关键质量属性，并对其进行全面的研究和控制，以避免或减少在临床使用中的不良事件发生，提高患者的可接受性，保证药品的安全性、有效性和质量可控性。 本指导原则适用于属于常释制剂（化药药品）的咀嚼片或说明书用法项下注明可咀嚼后服用片剂的研究和开发。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着科学和技术的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。 二、总体考虑 咀嚼片应具有易于咀嚼、口感易于接受、大小及形状适中、易崩解以促进溶出等特性。申请人应基于质量源于设计（QbD）的理念研发咀嚼片药物，在确定目标产品的质量概况（QTPP）时应考虑终产品的质量能满足咀嚼片所应具备的特性，再根据目标产品的质量概况确立咀嚼片的关键质量属性（CQA）。一般而言，咀嚼片的关键质量属性除了包括通常的性状、鉴别、有关物质（含异构体杂质）、致突变杂质、元素杂质、含量均匀度/重量差异、微生物限度、含量等以外，还应包括硬度、崩解时限、溶出度以及可能影响药物生物利用度和生物等效性的质量属性。此外，应关注咀嚼片的大小、形状、厚度、口感（易吞咽性、适口性）等可能影响患者可接受性的其他质量属性。 在咀嚼片药物的研发过程中，对其质量属性进行全面分析和研究，不仅有利于处方组成、工艺步骤及工艺参数的优化和确定，也为制定合理有效的物料控制、过程控制、产品质量标准等控制策略提供依据，以确保终产品始终满足预期的质量要求。 本指导原则主要提出在咀嚼片药物研发中需对影响患者可接受性和体内行为的质量属性进行研究和评价，并重点对咀嚼片的硬度、崩解时限、溶出度等关键质量属性的研究和控制标准提出一般建议。 三、质量属性研究与评价 （一）患者可接受性和体内行为 患者可接受性可能对患者用药的依从性产生显著影响，从而对药物的安全性和有效性产生影响。在咀嚼片药物设计和开发时，建议根据目标患者人群，设计合适的片剂大小、形状等，以减小整片吞咽或不完全咀嚼导致窒息或胃肠道梗阻的风险。如目标产品为须咀嚼后吞咽的新药，需对误用整片吞服可能导致的窒息或胃肠道梗阻风险进行评估并论证片剂大小、形状等选择的合理性，必要时在说明书的用法或注意事项下强调吞咽前必须彻底咀嚼或注明禁止整片吞服相关信息等来控制风险；如目标产品为须咀嚼后吞咽的仿制药，可通过对易吞咽性评价或与参比制剂的大小、形状和其他物理属性进行对比研究来论证仿制制剂的大小、形状等选择的合理性；如目标产品为可咀嚼后吞咽的，可通过对易吞咽性评价来论证片剂大小、形状等选择的合理性。 在咀嚼片药物处方开发过程中，建议结合目标产品的质量概况，以影响患者可接受性的质量属性及其他关键质量属性等为考察指标，对处方中辅料种类和用量进行充分的筛选和研究。为促进药片的崩解和活性成分的溶出，建议在处方中适当加入适宜的崩解剂。同时，为改善制剂的适口性，可加入适宜的辅料（包括掩味剂、甜味剂和矫味剂）及筛选合适粒度的原辅料。此外，应对原辅料及辅料之间产生的相互作用，以及相互作用对生产工艺可能产生的影响进行分析评估，并进行必要的研究。 在咀嚼片药物进行临床试验或人体生物等效性研究期间，建议收集与患者可接受性和体内行为相关的信息，如易吞咽性、适口性、咀嚼难易程度等。结合收集的相关信息对所开发产品的患者可接受性和体内行为等进行全面分析和评估，必要时对处方工艺进一步优化，以提高患者的可接受性，减少因患者整片吞咽或不完全咀嚼导致的窒息或胃肠道梗阻的风险。 在咀嚼片药物开发中，为充分了解和预测影响其体内行为的质量属性，结合产品开发需要，可采用合适的体外试验来模拟咀嚼片药物的体内行为，如：采用模拟空腹和餐后胃肠道生理环境的溶出介质（如含酶的人工胃液和人工肠液）进行体外溶出试验，尤其对于活性成分溶解性差的药物；在进行硬度测定之前，可将咀嚼片短时间浸泡于少量模拟唾液，以提供可支持拟定较推荐硬度控制限度更高的依据。此外，在体外生理介质模拟试验中，采用符合目标患者人群特征的生理介质可以更好地模拟咀嚼片的体内行为。 对于申请新药上市许可的咀嚼片，申请人还应对药物是否发生或存在潜在的口腔黏膜吸收进行评估。药物在口腔黏膜的吸收程度主要取决于药物活性成分的溶解性、渗透性以及在唾液中的稳定性等因素。 |
