（二）关键质量属性 硬度、崩解时限和溶出度等作为咀嚼片质量评价和控制的关键质量属性，建议在咀嚼片研发早期开始对其进行关注并研究，不仅有利于处方、工艺步骤及工艺参数的筛选和优化，也为建立有效的过程控制提供依据。在质量研究过程中，应采用能够代表商业化生产规模的样品，对其硬度、崩解时限和溶出度等关键质量属性进行全面的研究。根据目标产品特性，结合多批次样品的质量研究和稳定性考察结果，对于仿制药还应结合与参比制剂的质量对比研究结果，制定合理有效的控制策略及标准，以确保产品的质量符合要求。 一般而言，建议将溶出度检查项列入终产品质量标准；对于质量标准中没有溶出度检查项且不适于或者有充分依据支持不必进行溶出度试验的咀嚼片，建议结合研究结果制定崩解时限的合理控制策略；硬度可在生产过程中进行检测和控制；对于质量标准已列入溶出度检查项，可不再要求进行崩解时限检查，但对于硬度过高、尺寸过大或形状特异等易导致患者在使用中发生不良事件的咀嚼片，建议结合风险评估及相关研究结果，必要时需制定崩解时限的控制策略。 1.硬度 咀嚼片应具有适宜的硬度，既便于目标患者人群咀嚼和吞咽，又能承受生产、包装、运输、分发等过程中的外力冲击以避免磨损或破碎。此外，不能因太过坚硬而导致患者牙齿损伤，或者因硬度过高使得患者难以嚼碎而选择直接吞咽。 硬度系指在特定平面上使药片压碎破坏所需的力。通常采用合适的片剂硬度测定仪，在规定的条件下，例如一次连续测定10片，记录平均硬度及各片的硬度数值。在测定时，应关注片剂在测试台上的测定方向，并确保测定时各片的测定方向一致。对于普通圆形片，硬度测定方向通常为径向。 对于异形片、刻痕片或带印记的片剂等，则应评估不同的测定方向对硬度测定产生的影响，结合研究结果选择合理的测定方向。 咀嚼片的硬度应适中，一般建议平均硬度控制在12kgf/kp或120N以下，并关注各片之间的硬度应在合理的变化范围内，以保证产品质量的均一性。在某些特定情况下，可考虑拟定更高的硬度接受限度。例如，咀嚼前短时暴露于唾液后能够使得药片显著崩解或硬度明显降低，但需通过体内研究或体外试验来论证。对于体外试验，可将药片先短时（如≤30秒）浸泡于少量（如1ml）模拟唾液（配制方法见附件）后，再进行硬度测定。在实际咀嚼过程中，咀嚼片所承受的力往往是轴向破碎力，咀嚼难易程度不仅受硬度高低影响，还与片剂的形状、大小、厚度，以及目标患者的年龄、性别、健康状况等密切相关。如经过充分合理论证，可拟定更高的硬度接受限度，但申请人应提供相关支持性验证资料，以证明符合该硬度接受标准的咀嚼片可被目标患者人群轻易咀嚼而不会对牙齿造成损害或发生胃肠道梗塞等其他不良事件。 2.崩解时限 为避免患者因整片吞服或没有完全咀嚼而发生的胃肠道梗塞，应对咀嚼片的崩解时限进行研究，建议按照《中国药典》四部通则“崩解时限检查法”进行研究。除另有规定外，应符合《中国药典》对口服普通片的崩解时限要求；如采用其他特殊工艺制备的咀嚼片，则应符合《中国药典》对相应片剂的崩解时限要求。 3.溶出度 咀嚼片口服给药后，药物的吸收取决于活性药物从完整药片或咀嚼后药片中的溶出以及在胃肠道中的渗透等。因此，咀嚼片的体外溶出度试验应遵循普通口服固体制剂溶出度试验的一般原则，即咀嚼片中的活性成分在咀嚼或未经咀嚼的情况下都应从片剂中充分溶出。同时考虑到部分患者可能会不经咀嚼而直接整片吞服，因此，除不适于进行溶出度试验或者有充分依据支持不必进行溶出度试验的咀嚼片外，建议采用完整药片进行咀嚼片的体外溶出度试验。 申请人可基于原料药的相关理化性质以及制剂的溶出特性，并参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》以及国内外药典等，开发建立咀嚼片的溶出度方法。对于申请新药上市许可的咀嚼片，建议根据可接受的临床试验样品、关键生物利用度试验和/或生物等效性试验用样品的溶出数据等，确定溶出度标准；如果稳定性研究批次、关键临床试验批次及拟上市的样品生物等效，也可根据稳定性研究用样品的数据制定溶出度标准。对于申请仿制药上市许可的咀嚼片，建议根据可接受的生物等效性试验用样品、注册批的溶出数据等，确定溶出度标准。此外，应参照《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》等相关技术指导原则要求开展仿制制剂与参比制剂的溶出曲线比较研究。 4.其他关键质量属性 关于咀嚼片的其他关键质量属性，建议参考国家局或者ICH发布的相关指导原则或者国内外药典等要求开展相关研究。 四、附件 模拟唾液的组成：下面列出一个模拟唾液（pH6.8）的处方组成，供参考选择。
五、参考文献 1.FDA. Guidance for Industry: Quality
Attribute Considerations for Chewable Tablets Guidance for Industry-August
2018. 2.FDA. Guidance for Industry: Size, Shape,
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