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国家药监局药审中心关于发布《放射性体内治疗药物 临床评价技术指导原则》的通告（2023年第9号）
为指导我国放射性体内治疗药物的临床研发，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布,自发布之日起施行。 特此通告。 附件：放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则 国家药监局药审中心 2023年2月6日
目录
一、前言.................................................................................................1 二、适用范围 .........................................................................................2 三、放射性治疗药物的特点..................................................................2 （一）作用机制....................................................................................2 （二）不同放射源的药物作用特点.....................................................3 （三）剂量组成....................................................................................5 1、质量剂量 ....................................................................................5 2、辐射剂量学.................................................................................6 3、器官耐受剂量限值.....................................................................7 （四）安全性特征................................................................................8 （五）辐射防护措施............................................................................9 （六）诊断和治疗的一体化研发 ........................................................9 （七）研究中替代显像剂的使用 ...................................................... 10 四、临床试验的设计考虑.................................................................... 11 （一）首次人体研究（First in Human，FIH） ................................ 11 1、研究人群 .................................................................................... 11 2、FIH 剂量选择............................................................................. 11 3、剂量限制性毒性和总体安全性特征 ......................................... 12 （二）剂量探索研究.......................................................................... 13 1、II 期推荐剂量（Recommended Phase II Dose，RP2D）的确定..13 2、给药周期的探索和确定............................................................. 14 3、再治疗........................................................................................ 14 （三）关键研究.................................................................................. 14 （四）辐射剂量学.............................................................................. 15 1、方法学........................................................................................ 15 2、辐射剂量学方法的关键指导文件 ............................................. 16 （五）临床药理学.............................................................................. 17 1、药效学研究 ................................................................................ 18 2、药代动力学研究 ........................................................................ 18 3、血液和尿液采集和检测的方法学考量 ..................................... 20 （六）安全性...................................................................................... 22 1、药理学和安全性 ........................................................................ 22 2、急性放射毒性 ............................................................................ 22 3、特定器官的迟发性毒性............................................................. 22 （七）避孕考虑.................................................................................. 23 五、其他应特别关注的问题................................................................ 24 （一）辐射防护.................................................................................. 24 1、受试者的辐射安全..................................................................... 24 2、医护人员的辐射安全................................................................. 25 3、环境的辐射安全 ........................................................................ 26 （二）跨学科合作及人员培训......................................................... 27 （三）联合用药开发的考虑............................................................. 29 附：术语表...........................................................................................30 参考文献...............................................................................................34
一、前言 放射性治疗药物是将具有细胞毒性水平的放射性核素选择性地输送到病变部位，利用放射性核素的衰变特征释放射线或粒子对病变细胞产生杀伤作用，从而达到治疗目的的一类药物。根据给药途径不同可分为系统给药和局部给药，系统给药包括口服或静脉给予的同位素药物（例如碘[131I]化钠、氯化镭[223Ra]等），和放射性配体药物（例如 lutetium Lu 177 dotatate、lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan等）；局部给药包括植入放射性粒子（例如碘[125I]密封籽源）和放射性栓塞微球（例如钇[90Y]微球）等。由于放射性药物具有独特的作用机制和安全性特征，其临床研究和评价体系也具有一定的独特性，研发过程中的管理应遵循《放射性药品管理办法》的相关要求。 国家药品监督管理局（NMPA）已于 2020 年 10 月发布了《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》和《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》。为更好的推动和指导申办者开展放射性治疗药物领域的临床研究、明确技术标准，结合国内外放射性治疗药物研发经验，借鉴国际相关技术要求制定了本指导原则。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着新技术的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外机构发布的相关指导原则。本指导原则仅针对放射性体内治疗药物临床试验的特殊原则进行撰写，药物研发的一般原则可参考国家药品监督管理局发布的《药物临床试验的一般考虑》和其他相关指导原则。
二、适用范围 因给药途径不同，局部给药和系统给药的放射性治疗药物进入体内后的吸收、分布、代谢和消除过程存在显著差异，两种不同给药途径的放射性治疗药物在临床研究的各个方面均存在较大差异。本指导原则仅适用于系统给药的放射性治疗药物的临床研究。
三、放射性治疗药物的特点 （一）作用机制 放射性治疗药物的作用机制与不含放射性核素的非放射性药物不同，为了避免放射性药物的非必要辐射暴露，需要利用靶向作用将放射性核素递送到目标病变部位。通常，靶向作用通过两种途径实现，一种是靶向组分（配体），例如小分子、肽或单克隆抗体，该配体通过连接体/螯合剂与放射性核素结合；另外一种是一些放射性核素，其具有的被称为“亲器官物质”的内在靶向化学性质，在进入体内后会在特定器官或肿瘤组织中自然蓄积，例如镭[223Ra]（一种亲骨物质，用于治疗前列腺癌骨转移）和碘[131I]（一种亲甲状腺物质，用于治疗甲状腺功能亢进和分化型甲状腺癌）。 放射性治疗药物通过放射性核素发射的射线或粒子诱导细胞死亡，其生物学效应主要由 DNA 的损伤等引起。除了对靶细胞的直接杀伤外，还可能通过辐射产生的“交叉火力”和“旁观者”效应对邻近（肿瘤）细胞产生间接杀伤，甚至通过辐射诱导的免疫反应远隔效应对远处细胞产生额外杀伤[1]。
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