（二）不同放射源的药物作用特点 根据放射性核素的衰变类型，放射性治疗药物可分为以下类别[2]： • α放射性治疗药物[2]（采用发射α粒子的放射性核素，例如镭[223Ra]、锕[225Ac]、钍[227Th]、砹[211At]、铅[212Pb]、铋[213Bi]等） • β放射性治疗药物[3]（采用发射β粒子的放射性核素，例如镥[177Lu]、碘[131I]、钇[90Y]、铜[67Cu]、铼[188Re]等） • 俄歇电子（Auger electrons, AEs）放射性治疗药物[4]（采用通过电子俘获衰变的放射性核素，例如 ] 碘[125I]，铟[111In]等） •α粒子具有传能线密度（Linear Energy Transfer，LET）高、电离辐射效应大、细胞杀伤效率高和射程短的特点，通常在组织中穿透距离约 40-100 μm（<10 个细胞直径）。α粒子的高 LET 可使肿瘤细胞核中的 DNA 双螺旋链断裂而引起细胞凋亡，并且所需放射性剂量较低，数个穿过细胞核的α粒子足以杀死细胞。 β粒子(β-)是高能自由电子。β粒子 LET 远低于α粒子，但穿透力高于α粒子，其在生物组织中可穿透几百个细胞，发挥交叉火力效应，可破坏并消灭邻近的癌细胞。 γ射线(γ)是原子核发射的高能光子。γ射线在体内穿透力较强，引起的电离辐射损伤小，通常用于诊断性显像。但有些用于治疗的β粒子放射性核素，同时也发射γ射线，例如镥[177Lu]能在体外被γ相机或单光子发射计算机断层扫描（Single-Photon Emission Computed Tomography，SPECT）探测到并进行显像，可用于治疗的监测、辐射剂量评估或诊断。 俄歇电子是无辐射跃迁引起的低能电子，其作用范围远低于α粒子与β粒子，可直接定位病灶部分而不损伤周围的细胞。其 LET 低于α粒子，但远高于β粒子，通过直接或间接损伤肿瘤细胞的 DNA 并破坏细胞膜实现治疗作用。 （三）剂量组成 放射性配体药物有放射性剂量和质量剂量两个剂量单位。放射性剂量，即放射性活度，以贝克（Bq）或居里（Ci）为单位。一般情况的配体是指与受体结合的部分，对于本指南而言，配体是指用于螯合放射性核素或将放射性核素递送/靶向至器官或组织的部分。考虑放射性核素的质量远小于配体（小分子、肽或抗体）的质量，因而配体的质量剂量是指抗体、肽、连接体/螯合剂，以克、毫克或微克为单位。单位质量的放射性活度称为(放射性)比活度（单位为 Bq/g）。 1、配体的质量剂量 放射性配体药物中的相当一部分配体并未与放射性核素结合，其或单独存在，或与放射性核素的稳定同位素结合。配体通常的质量剂量均显著低于能发挥药理学作用所需的剂量。小分子或肽类配体的质量剂量通常在或者接近微剂量范围内（微剂量的通用定义为低于其产生药理学活性所需剂量的 1/100，且低于 100μg[5]）。基于单克隆抗体等大分子的靶向分子的质量剂量通常处于毫克范围内（微剂量通常是指摩尔质量低于 30nmol[5]），也远低于治疗用单克隆抗体或抗体药物偶联物对相同靶点产生药理学作用所需的剂量，因此放射性配体治疗药物在质量剂量上通常较为安全。 2、辐射剂量学 辐射剂量学研究的目的是定量评估各脏器或组织的（放射性）吸收剂量和全身有效剂量。 放射性治疗药物的有效性和安全性主要基于射线能量和辐射暴露，因此辐射剂量学在放射性治疗药物的临床研发中具有重要的作用。辐射剂量的测定贯穿于放射性治疗药物研发的各个阶段。然而，测量频率会随着开发阶段的不同而变化，从在早期开发中密集收集辐射剂量信息，到后期研发中继续稀疏收集相关信息。目标是在临床研发中收集到足够的辐射剂量信息，以避免药物获批后进行更多的辐射剂量的测定试验。 放射性治疗药物临床前研究中生物分布的定量评估可指导首次人体试验中起始剂量的确定，并提供需要密切监测的高摄取器官的信息。但后续的剂量递增和个体患者的管理则应根据获得的临床安全性数据和放射性药物实际分布情况进一步确定，而不仅仅根据预测的吸收剂量限度。 当对α放射性药物进行剂量测定计算时，可以将α辐射的估计吸收剂量乘以相对生物学效应（Relative Biological Effectiveness，RBE）值，但仍需考虑放射性核素的微观尺度分布差异而导致的预测毒性与观察毒性的差异。由于目前的技术尚无法准确测量人体给药后发射α粒子的放射性药物及其衰变子体核素的活度，因此，在开发出可以准确定量的技术之前，可以使用替代方法来估计肿瘤和正常器官的辐射暴露，并根据剂量相关的临床有效性及安全性数据等来优化剂量选择。 3、器官耐受剂量限值 由于体外放射治疗（External Beam Radiation Therapy，EBRT）在临床广泛应用，其吸收剂量与毒性之间的关系和阈值已经确定。EBRT 阈值是通过输送至正常组织的预测剂量、实际吸收剂量以及 5 年内相关不良事件的发生率来确定的。虽然 EBRT 的器官耐受剂量限值可作为放射性治疗药物的参考，但是 EBRT 的辐射反应与正常组织对放射性药物引起的内照射在能量分布上的空间不均匀性、吸收剂量率、微尺度剂量测定和药代动力学[6]等方面存在较大差异，尤其是在涉及到α放射性药物时，因此，无法完全按照 EBRT 确定的剂量限值计算放射性治疗药物的给药剂量。 目前，放射性治疗药物的器官耐受剂量限值研究很少，即使针对少数器官提出的耐受剂量限值也是主要基于β放射性药物的数据[6]，而每种放射性治疗药物的耐受剂量限值受使用的不同核素、不同配体之间的生物分布差异以及不同疾病状态的影响。因此，对于放射性治疗药物，采用现有的正常组织剂量限值仅可作为参考，而非绝对的阈值。 （四）安全性特征 放射性药物的安全性问题是由辐射引起的细胞杀伤效应导致的，可分为确定效应和随机效应两种不同的辐射效应。 确定效应是指辐射导致的具有确定性的辐射效应，其严重程度与剂量相关，有明确的吸收剂量阈值。确定性效应包括白内障和晚期组织纤维化等[7]。确定效应发生的时间与细胞和组织的更新快慢有关。在细胞更新快速的器官中（例如，骨髓、小肠和口腔黏膜等），可在数天至数周内出现放射损伤症状（例如骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻以及口腔黏膜炎等），这些器官的放射损伤被称为早期或急性放射毒性，通常呈自限性，并且可逆；而在细胞更新较慢的器官中（例如肺、肝、肾、骨和膀胱等），可在数月至数年的潜伏期之后才出现放射损伤症状（例如间质性肺炎和肺纤维化、肝或肾衰竭、放射性骨坏死和出血性膀胱炎等）。这些器官的放射损伤被称为迟发放射毒性，通常是进展性和不可逆的。 随机效应是指辐射效应的发生概率与剂量成正比而严重程度与剂量无关的，具有随机性的辐射效应[7]。致癌和遗传效应属于随机效应。癌症发生是电离辐射最重要的随机效应。癌症发生的潜伏期通常以年计，白血病为 5～7 年，实体瘤为 10～60 年。除更高的辐射剂量外，暴露时年龄越小、暴露后时间越长，则辐射诱发癌症的风险越高。 （五）辐射防护措施 放射性治疗药物在带来治疗获益的同时，也可能对周围人员和环境造成一定的辐射危害。因此，需要合理进行放射性核素使用场所的布局与屏蔽设计，加强职业人员、患者和公众的防护及必要的辐射防护教育和培训，加强放射性三废的管理，确保人员和环境的安全。 受试者的辐射防护可参考国家职业卫生标准《GBZ120-2020 核医学放射防护要求》和《GB16361-2012 临床核医学的患者防护与质量控制规范》。医护人员、工作人员、受试者家属和其他患者的辐射防护应参考国家标准《GB18871 电离辐射防护与辐射源安全基本标准》和国家职业卫生标准《GBZ120-2020 核医学放射防护要求》。环境放射性安全参考国家生态环境标准《HJ1188-2021, 核医学辐射防护与安全要求》、《GB18871 电离辐射防护与辐射源安全基本标准》和《GB14500-2002 放射性废物管理规定》。
|
