（六）诊断和治疗的一体化研发 在 NMPA 已发布的《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》（2020 年）中描述了放射性诊断药物的开发目的，主要用于疾病筛查、诊断和分期。除此之外，放射性配体显像（Radioligand Imaging，RLI）也可作为放射性配体治疗（Radioligand Therapy，RLT）的患者筛选工具，即首先使用一种放射性药物通过显像识别表达特定靶点的细胞以检测治疗靶点，之后再使用第二种具有相同或相似化学结构的配体的放射性治疗药物，通过靶向特定靶点的病变细胞产生辐射效应进行治疗。 在诊治一体化的RLI和RLT研发中（治疗诊断学），由于RLI的研发主要目标不是作为疾病的筛查、诊断或者分期，而是作为RLT治疗的患者筛选工具，因此，评价RLI应采用与RLT的作用和性能相关的研究终点，而不是采用敏感性、特异性或准确性等研究终点。 （七）研究中替代显像剂的使用 对于不能进行直接显像的放射疗法，如发射α粒子的放射性治疗药物，辐射剂量学的测定建议使用已确立的影像技术检测放射性核素标记的靶向部分。例如，此类替代显像剂可以使用 SPECT 可检测到的单光子发射放射性核素（例如铟[111In]或锝[99mTc]），或正电子发射放射性核素（例如锆[89Zr]、镓[68Ga]、铜[64Cu]、氟[18F]）进行 PET 显像。因为不同核素的标记物在能量分布、吸收剂量率和药代动力学等方面可能存在差异，替代方法只能作为估计肿瘤和正常器官的α粒子辐射暴露的手段之一，α放射性药物的实际分布情况有待进一步体内研究确定。
四、临床试验的设计考虑 （一）首次人体研究（First in Human，FIH） 1、研究人群 放射性治疗药物的临床研究应选择患者而不是健康受试者作为研究对象。 2、FIH 剂量选择 选择 FIH 研究的起始剂量时应考虑放射性药物的放射性剂量（即给药活度）和非放射性部分的质量剂量两个因素，当非放射性部分的质量极低（如微剂量）时，则不需要考虑非放射性部分的质量剂量因素。 尽管放射性治疗药物的器官耐受剂量与 EBRT 的器官耐受剂量不可直接相比，但参考EBRT 的器官暴露阈值估算起始剂量，可降低首次人体研究的安全性风险。 放射性治疗药物在临床前动物模型的生物分布、辐射剂量学（见附录）和毒理学研究可指导 FIH 中起始剂量的确定，并可以初步确定哪些器官具有潜在发生放射性不良事件的风险。可通过比值法（例如，体重/结合摄取时间比）将临床前动物模型生物分布和辐射剂量学结果外推，以便预测人体生物分布和剂量学。药物非放射性部分的最大耐受剂量可根据动物模型的毒理学研究进行推断。一般毒理学研究应使用非放射性“冷药”进行，以评估剂量大于最大预期人体质量剂量的药理和/或毒性效应。 对于发射α粒子的放射性药物，可使用替代显像剂进行初步的生物分布评估。 3、剂量限制性毒性和总体安全性特征 放射性治疗药物的安全性特征需考虑急性毒性和迟发性毒性两方面。急性放射毒性在给药后短时间内出现，因此判断不良事件与治疗药物的相关性时，可将辐射暴露与出现不良事件的时间间隔作为重要标准。迟发性毒性可见于肾脏、肝脏、中枢神经系统等器官或继发性肿瘤，直至治疗后数月或数年才会显现。 临床研究方案中剂量限制毒性的定义要充分考虑放射性治疗药物的特性。支持放射剂量递增探索终止的条件，主要依据辐射暴露导致的急性放射毒性和药物不良反应，因此通常设置 4-6 周或 1 个治疗周期的急性放射毒性观察期。观察期的设置依据需满足对药物作用机制相关的毒性进行全面有效的评估。 放射性治疗药物的临床开发，除了设置急性放射毒性的安全性观察期，还应设置充分的长期安全性随访，用于评估迟发性毒性，长期安全性随访时间约 1 年，确保获得全面评估安全性特征。 （二）剂量探索研究 1、II 期推荐剂量（Recommended Phase II Dose，RP2D）的确定 对于放射性治疗药物，RP2D 包括总累积剂量、剂量分割和给药频率。RP2D 应基于包括安全性、有效性、生物标志物、PK/PD 和辐射剂量学数据在内的所有可用数据确定。 对于发射γ射线的放射性治疗药物，可直接进行剂量测定估算，在 I 期研究时，可以生成辐射剂量学数据，对辐射最敏感的器官计算累积剂量，并探索辐射吸收剂量与有效性、安全性之间的关系，以促进剂量优化。 对于不能进行直接剂量测定的放射性治疗药物，尤其是发射α粒子的放射性治疗药物，该方法不适用，可使用替代显像剂评估生物分布和肿瘤摄取。 由于患者本身的基础疾病和患者的自身因素，使得辐射剂量学有高度变异性，限制了辐射剂量学预测个体毒性和/或有效性的能力。因此，辐射剂量学只能作为剂量递增研究中临床安全性和有效性评估的支持性信息。在临床研究中，应基于临床安全性评价而非仅依据计划的辐射吸收剂量限值进行剂量递增和个体患者管理的决策。 2、给药周期的探索和确定 疾病的类型和分期以及潜在的急性毒性是剂量分割的重要因素。例如，对于预期生存期较短的侵袭性疾病，累积剂量可在更少的周期和/或更短的给药间隔中进行分割给药。血液学毒性是放射性药物常见的急性毒性事件，其可作为治疗频率的重要参考。通过调整治疗频率，以使骨髓功能有充分时间恢复，降低放射性药物血液学毒性带来的影响。随着更多临床数据的累积，可以对给药周期和频率进行调整。 3、再治疗 放射性治疗药物的给药周期有限，不会一直给药到疾病进展。在临床试验中，对于给药周期的探索应包括再治疗的考虑。对于既往放射性治疗药物获益且治疗后安全性评估良好的患者，当其出现疾病进展或复发时，可以考虑接受放射性治疗药物的再次治疗，但需确认患者目标治疗靶点的表达情况并评估辐射风险器官（如肾脏和骨髓）的功能状态，如风险-获益评估为可接受的，则允许再次进行治疗。 （三）关键研究 放射性治疗药物关键研究的总体设计与其他类型的药物相似。研究人群、入排标准、终点指标、对照治疗等关键要素的选择应遵循相关适应症临床试验的技术要求，建议在关键研究开展前与药品监管部门达成一致。有效性评估应根据所选择的适应症进行评价。安全性评估应结合放射性药物的特殊性进行考虑，应基于早期临床研究中观察到的安全性信号以及预计最有可能的毒性器官/组织的生物分布数据（基于母体和子体核素的潜在暴露量）。由于放射性药物具有迟发性毒性，因此，在临床研发中，除关注急性放射毒性外，还应根据研究人群的具体情况对其进行持续的长期随访，以评估潜在的迟发性毒性的特征。
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