（四）辐射剂量学 本章节不适用于发射α粒子的放射性治疗药物，因为直接测量时间-活度曲线通常不可行，因此如下所述的直接剂量测定不适用。对于发射α粒子的放射性治疗药物，可以采用如前所述的替代显像剂的方法。 1、方法学 由于辐射在血液和器官中表现出多指数行为，建议时间活度曲线的每个指数阶段至少有两个评估点，以获得准确的剂量学测量值。这意味着需要约 4 到 6 个时间点的显像。现有的各种显像方法（全身平面扫描或定量 SPECT/CT 等）可以单独使用或组合使用以克服组织/器官重叠导致的定量准确性不足的缺陷。 应连续采集血样或者使用骨髓 ROI/VOI，用于评估骨髓辐射。在 FIH 研究中，可在首次显像后以预定间隔采集额外的尿样，从而更好地表征放射性消除率。在后期开发中，可考虑单时间点显像评估剂量学，以便根据患者特征更好地了解吸收剂量与治疗反应和毒副作用之间的关系。靶病灶的吸收剂量可通过专业软件（如 OLINDA）的球体（sphere）模型或者体素（3D-voxel）模型计算获得。 当临床研究中包括不同的研究中心时，数据采集和分析方法应尽可能统一或集中处理。时间-活度数据收集后应进行系列如指数函数拟合，再对曲线进行积分，从而获得放射性药物在各器官中的时间-活度曲线积分系数（TimeIntegrated Activity Coefficient, TIAC）。例如，根据医学内照射剂量委员会/辐射剂量评估对策协会（MIRD/RADAR）方案，可使用 OLINDA/EXM 软件，采用 TIAC 估算器官吸收剂量，并尽可能根据个体重量、红骨髓质量和 CT 确定的选定器官质量（如肾脏、肝脏和脾脏）调整软件报告的剂量。相比于基于规则形状进行计算的 MIRD/RADAR 方案，体素模型[8][9]通过计算机断层技术对人体三维结构进行重构，能更准确的评估包括病灶在内的人体各个部分的辐射剂量，可采用基于如蒙特卡洛算法的软件进行计算。 2、辐射剂量学方法的关键指导文件 影像数据采集、分析和处理可按照 MIRD 16[10]（用于医学内照射剂量估计的定量放射性药物生物分布数据采集和分析技术）、EANM 剂量学委员会骨髓和全身剂量学指南[11]以及 Siegel 关于红骨髓剂量学的实践方面和局限性的论文[12]中描述的方法和原则进行。 应使用 RADAR/MIRD 推荐方法进行关注区域 /体积（Region of Interest/Volume of Interest, ROI/VOI）绘图、图像量化、生物动力学数据建模、标准化衰变次数的估计和剂量学估计，如 MIRD 16 和文献[13]中所述，并建议使用OLINDA/EXM 软件[14][15]。 应根据 EANM 骨髓剂量学指导原则[11][12]，使用骨髓ROI/VOI 或利用血样采集、基于血液的方法估计红骨髓放射性活性。 （五）临床药理学 放射性治疗药物的临床药理学研究应遵循药物临床药理学研究的一般规律，可参考已颁布的相关指导原则，如《创新药临床药理学研究技术指导原则》、《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》、《治疗性蛋白药物临床药代动力学研究技术指导原则》、《肾功能不全患者药代动力学研究技术指导原则》等。 同时，放射性治疗药物临床药理学研究的设计和实施应基于这类药物的自身特点，如具有放射性和辐射损伤、质量剂量小、给药间隔长、放射性治疗药物的分子大小/重量等，以及临床期间需解决的问题，科学合理地设计、开展放射性治疗药物的临床药理学研究将有助于深入理解这类药物在体内的作用过程、机制和安全有效性特点等，从而提高药物研发效率和成功率。 1、药效学研究 药效学研究应重点阐明药物作用机制、剂量-暴露-效应关系及其影响因素。与非放射性药物相比，有伴随发射γ或X 射线的放射性治疗药物均可通过体外显像手段，对包括靶器官/组织在内的不同组织器官中放射性活度的分布及变化情况进行显像定量。与传统的血液暴露-效应关系相比，显像定量能够更为直接地反映量效关系。因此，对于伴随发射可显像射线的放射性治疗药物，建议将辐射剂量学研究中各组织器官的放射性活度或吸收剂量作为药效学评价指标之一。药效学研究可与辐射剂量学研究结合进行。 2、药代动力学研究 放射性治疗药物的药代动力学研究通常在患者中进行，应开展血液、尿液（如适用）中放射性成分的药代动力学研究。 体内中放射性配体的稳定性是避免患者接受不必要辐射的关键因素。因此，应首先在体外研究和/或动物中获得体内稳定性数据，然后再在人体中进行稳定性研究。在早期临床研究中，通过评估循环中的主要组分来探索放射性配体在体内的稳定性。 由于肾脏消除是小分子放射性治疗药物的主要的消除途径，还可考虑测量尿液中的放射性配体，既可以帮助确定肾脏清除率，也有助于表征代谢物种类，以及确定原型药物和代谢物在尿液中的回收比例。 由于小分子放射性治疗药物的质量剂量通常为数百微克（数百纳摩尔）级别甚至更小，化学组分的药代动力学研究可能会受到检测方法灵敏度的影响。 药物的靶向性通常是通过配体来实现的，因此开展血液中的放射性配体等化学组分的药代动力学研究是对放射性药代动力学研究的有益补充。 如果可行，建议通过影像学手段开展人体生物分布研究，评估放射性在人体组织器官中的分布、变化情况，进而分析剂量-组织/器官放射性暴露之间的关系。 放射性治疗药物的给药间隔通常较长，如果给药间隔足以保证配体的充分清除和放射性核素充分衰变，例如给药间隔是药物生物半衰期和/或核素物理半衰期的 5 倍以上，则一般认为不会导致药物的蓄积，通常单次给药的药代动力学研究能够满足要求。 建议在小分子放射性治疗药物的临床研究中尽早评估肾功能对药物的影响。可在早期研究中入选轻度或中度肾功能不全的患者。根据这些患者的剂量学和临床评价，决定是否开放一个包括患有更严重肾功能不全的患者队列。 放射性药物与其他药物产生药物间相互作用的可能性较小，因为放射性药物的质量剂量通常较小，影响其他药物代谢的可能性非常低。但不能排除小分子放射性配体作为被影响药物的药物间相互作用，相互作用发生的机制可能与代谢酶、转运蛋白或靶点的药理作用相关。 另外，也可能会由于其他药物对机体的作用间接影响放射性药物的药代动力学行为。 3、血液和尿液采集和检测的方法学考量 由于存在放射性，放射性治疗药物的药代动力学研究在生物样本的采样及处理环节应特别注意操作者的辐射防护。 非放射性药物在临床研究中心采集的血样和尿样（如适用）通常运送至中心生物分析实验室，通过 LC/MS（小分子）或配体结合试验（生物制剂）测定药物浓度来进行药代动力学分析。 与非放射性药物不同，放射性配体药物浓度通常在设定的时间间隔内直接在临床研究中心通过放射性测量来确定。对于同时发射γ射线的放射性配体药物，例如含有 [177Lu] 的配体药物，这些测量应使用校准的γ射线计数器（例如 NaI晶体活度仪）进行，以含有相同的放射性核素并已知活度的物质作为标准参照，并将其放在与样品相同几何结构的容器中进行测定。 为了准确测定采集时样本中的放射性，必须考虑从样本采集时间到样本测量时间之间发生的放射性物理衰变。为了将基于放射性的浓度转换为基于质量的浓度，需要在某些时间点测定放射性配体的比活度（例如 mCi/mg 或 MBq/nmol）。同样，为了准确实现放射性质量转换，必须考虑样本采集时间和进行比活度测定时间之间发生的放射性物理衰变。应注意的是，由于放射性测量时无法区分哪些放射性来自放射性配体，哪些放射性来自放射性配体的代谢物，该方法测定的浓度为总药物相关化合物的浓度。因此，建议在放射性配体临床开发中使用带有放射性检测器的高效液相色谱法（HPLC）和/或薄层层析（iTLC）对样品进行代谢稳定性分析，至少确定出放射性药物原型占总放射性的百分比（%）。 如为了影像剂量学估计而进行的尿液采集，从给药时间至首次影像采集时间之间的所有尿液均应采集并作为单一样品进行分析。 （六）安全性 1、药理学和安全性 放射性配体本身以低质量剂量给药，预计不具有药理活性。无需进行专门的临床研究来证明配体缺乏药理学活性。临床前研究应涵盖了毒理学、安全药理学和非放射性替代配体制剂的相关研究，以确认配体的安全行为。 2、急性放射毒性 在没有人体生物分布数据的情况下，非临床剂量学估计值和基于组织的靶点分析可以提供急性放射毒性的潜在信息。一旦取得剂量学数据，与急性和长期毒性风险相关的潜在“风险器官”即可被识别。急性放射毒性通常与细胞增殖速度相关。应监测潜在的急性毒性靶器官的不良事件，如细胞更新快速的器官（如骨髓）或消除途径（如泌尿系统）相关的器官。 3、特定器官的迟发性毒性 根据剂量学和急性毒性识别出有迟发性毒性风险的器官必须采用专门的长期计划加以监测。
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