（七）避孕考虑 放射性药物被认为具有遗传毒性，因此，在临床试验中需要采取高效避孕措施。 用于确定最短避孕措施持续时间的放射性药物的半衰期（T1/2）是所谓的有效半衰期（T1/2,eff），应考虑物理半衰期（T1/2,p）和生物半衰期（T1/2,b）。通过以下公式计算：放射性核素的 1/T1/2,eff = 1/T1/2,b + 1/ T1/2,p。 ▪ 接受放射性治疗药物的女性受试者应在治疗期间和治疗后（即 5 × T1/2,eff + 6 个月）采取高效避孕措施，或参考《GBZ120-2020 核医学放射防护要求》附录 F 中的避孕建议。 ▪ 接受放射性治疗药物的男性受试者应在治疗期间和治疗后（即 5 × T1/2,eff + 90 天）采取避孕措施，如使用避孕套。 男性受试者的女性伴侣应在男性受试者治疗过程中和治疗后（即 5 × T1/2,eff + 90 天）采取高效避孕措施。 值得注意的是：对于RLI，由于微剂量且通常T½非常短，因此不适用上述规则。如果认为有必要，例如对于 RLI 的 FIH研究，要在给药后长达 12 小时或 5 × T T1/2,eff（以较长者为准）进行避孕，作为适当的预防措施。
五、其他应特别关注的问题 （一）辐射防护 放射性药物治疗需要严格遵守辐射防护标准。参与放射性药物临床试验的所有机构和临床工作人员均应获得当地授权和培训。在操作放射性治疗药物时须遵守以下放射性防护的管理原则： ▪ 正当性原则：任何改变辐射暴露的情况均应使个体得到净获益。 ▪ 防护最优化原则：应减少暴露量、暴露人数及个体所受剂量，并保持合理可行的最低水平（也称为 ALARA 原则）。 个人剂量限制原则：应用剂量限值对个人所受的照射加以限制。 这些基本原则应该在临床试验方案中体现，目的是确保在临床研究中，受试者接受特定剂量的药物是安全有效的。还应强调的是，ALARA 原则是基于对诊断显像的考虑，基于细胞损伤的疗效是放射性治疗药物风险/获益的一部分，并不完全适用于放射性治疗药物。 1、受试者的辐射安全 在开展放射性治疗药物的首次人体研究之前，医疗机构和研究者应对受试者的辐射安全进行评价和正当性判断，受试者的获益应明显大于可能存在的辐射风险。人体内照射剂量的估算应考虑不同人群（如儿童、老人）差异的影响，对受试者的受照剂量进行适当的修正。 为了避免对胚胎、胎儿和婴儿造成意外辐射照射，应对受试者是否怀孕、哺乳和妊娠计划进行询问和评估。原则上不应招募怀孕、哺乳期的妇女和近期有妊娠计划的妇女或有妊娠计划的男性参加放射性治疗药物的临床试验。但对于挽救治疗或者无药可治的情况，研究者评估获益大于风险后可以用药，但需要书面告知受试者可能存在胎儿畸形的潜在风险，处在哺乳期的妇女应该在用药期间停止哺乳。 2、医护人员的辐射安全 开展放射性治疗药物临床研究活动应在获批的放射性工作场所内进行，场所内应配备与使用核素相匹配的辐射防护设备。在首次临床用药时，研究者应对治疗场所以及用药的各个环节进行辐射监测，评估医护人员的辐射风险。应为医护人员配备合适的个人防护用品，尽可能从屏蔽、距离和时间三方面加强防护措施，降低医护人员的职业照射。应按照法规规定对医护人员开展个人剂量监测，定期对医护人员个人受照剂量和职业健康情况进行评估。 3、环境的辐射安全 开展放射性治疗药物临床研究，所使用核素的活度、半衰期和毒性因子一般均大于放射性诊断药物。受试者体内核素滞留量高、有效半衰期长、衰减相对较慢，受试者在出院时体内还残留一定量的放射性物质，特别是那些伴随γ射线发射的核素药物。如果不对受试者出院时的活度加以控制、对其出院后的行为进行规范和指导，则受试者出院后可能会导致周边环境、受试者家属和公众的照射剂量超过国家放射卫生防护标准管理限值的要求。 为确保接受放射治疗的患者出院后，对接触患者的家庭成员及公众的照射剂量不超过相关的剂量约束或剂量限值，《GBZ120-2020 核医学放射防护要求》和《HJ1188-2021 核医学辐射防护与安全要求》收录了一部分放射治疗患者出院时体内放射性活度的要求，以及相应的活度检测方法。参与放射性治疗药物临床研究的受试者在出院时应当按照以上标准执行。 另外，要注意的是，对于在一年或一段时间内多次用药的患者，应将多次用药作为“一次事件”来考虑，即多次用药对他人造成的累积剂量不应超过国家标准中对剂量限值的管理要求。 虽然国家标准规定了部分治疗核素的出院标准，仍应对受试者出院后生活、工作等行为进行书面规范和指导，特别是伴随γ射线的治疗核素。对于没有出院标准的治疗核素如177Lu 标记药物和α核素标记药物，患者出院后应遵从对公众、同事和家属的照射剂量不高于国家约束剂量值的原则，由医疗机构辐射防护专家或放射治疗物理师作出出院决策，并对患者出院后行为进行书面指导。发射α粒子或纯β-粒子的放射性药物，产生的外照射风险较低，更多的风险是患者的排泄物和/或呕吐物对家庭成员和环境的影响。无论患者接受何种核素治疗，都应该指导其在出院后保持良好的卫生习惯，避免患者本人或他人接触到排泄物和/或呕吐物。尽可能使用抽水马桶，并在使用后多次冲洗，处理患者呕吐物应采取一定的防护措施，如佩戴手套口罩等，受试者的衣物、寝具应单独清洗，避免由于食入或吸入带来内照射的辐射风险。 （二）跨学科合作及人员培训 在放射性治疗药物的临床研究中，筛选受试者、给予放射性药物治疗和患者管理等环节，相较于非放射性治疗方法，需要更密切的跨学科合作。一旦专业人员（通常是进行治疗的医生）与患者讨论（知情同意）并就放射性药物治疗（包括辐射安全预防措施）达成一致，后续过程中就应启动包括内科学/肿瘤学、放射治疗学、肿瘤外科学、病理学、放射学和核医学等相关学科在内的跨学科协作。 临床研究的准备、管理和随访需要一个训练有素、技能互补的团队和既定的工作流程，并遵循书面程序或方案。 ▪ 放射性治疗药物必须由合格/授权人员处理和给药，并且必须按照药品质量要求和辐射安全规范进行准备。 ▪ 由于产品有效期较短，需要协调安排（患者、房间、设备、治疗团队等）和及时准备。 ▪ 经过充分培训的护理人员，在给药前、给药期间和给药后对患者进行管理，并能够处理任何非预期的事件（例如泄漏和溢出；恶心和呕吐）。 ▪ 供药部门与运送者必须确保及时交付药物，并确认适当剂量。 ▪ 授权人员（满足当地卫生部门执业要求，在大多数情况下为接受过核医学培训的核医学医生或（放射）肿瘤科医生）可以给予治疗/监督给药。 ▪ 给药后，应根据当地法规规定进行充分的安全性监测和清洁程序，确保患者、工作人员和第三方受到最小的不良辐射暴露。 ▪ 必须确保患者定期住院和/或门诊随访，以支持遵守安全方案，并监测和有效管理任何不良事件（如血液学毒性）。 无论是作为临床试验的一部分，还是作为临床常规工作，团队成员的紧密合作和互动对于成功和安全的患者管理和治疗是至关重要的。研究中心应努力建立具有足够经验和持续实践的专门团队。 （三）联合用药开发的考虑 非放射性药物联合治疗的主要原则也适用于与放射性药物联合治疗，可参考 NMPA 已发布的《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》。 如拟进行联合治疗的研发，在早期开发阶段就应进行联合治疗的探索。如果联合用药拟达到放射增敏效应，需关注放射性治疗药物的给药剂量。上述情况下，放射性治疗药物的给药剂量可能较低，需要确定联合用药的最佳给药顺序，从而获得与放射性药物联合用药的最大累加/协同效应。 临床药理方面，因为放射性药物的质量剂量较小，预期放射性配体不会对其他药物的 PK 产生影响。但其他药物可能通过小分子的代谢相互作用或转运蛋白介导的相互作用影响放射性配体的 PK。因此，药物间相互作用不能完全排除。 安全性方面，严格的安全性监测（包括长期安全性，尤其是存在重叠毒性的情况下）和联合用药的风险获益评估是确定联合用药潜在临床价值的关键。 |
