2、检测方法的选择 一般情况下，可参照中国药典相关要求制定非无菌化学药品微生物限度检查方法（微生物计数及控制菌检查）。 在药品生产过程的质量控制或终产品放行过程中，当药典方法难以满足质量控制要求或实际需求时，可根据风险评估结果，采用经验证的替代方法进行质量控制，具体方法可参见非无菌原辅料“2、检测方法的选择”项下内容。 3、限度的制定 3.1 限度制定的一般原则 制定非无菌化学药品微生物限度标准时，可综合考虑中国药典相关要求、原辅料来源、性质、生产工艺条件、给药途径及微生物污染对患者的潜在危险、目标患者人群等因素，提出合理安全的微生物限度标准。 对于特殊品种（如，小规格的吸入制剂）可在对上述因素评估的基础上，考虑以最小包装单位规定限度标准，并提供相应的风险评估资料。对药品成份中含有动物内脏提取物、未经提取的动植物来源成分及矿物质，或与上述产品共线生产时，应对沙门菌进行检测。必要时，某些药品（如，用于免疫功能低下患者的药品）为保证其疗效、稳定性及避免对患者的潜在危害性，应制定更严格的微生物限度标准。 境外上市药品申请进口时，应结合产品具体剂型并关注中国药典的要求，微生物限度标准原则上不低于中国药典的要求，或根据风险评估结果制定合理的控制策略。 3.2 洋葱伯克霍尔德菌群的控制 洋葱伯克霍尔德菌群（Burkholderia cepacia complex，Bcc）是一类来源广泛、由 20 余个伯克霍尔德菌属的近缘种组成的革兰氏阴性条件致病菌，具有较强的耐药性。对于某些水性基质非无菌化学药品，Bcc 是不可接受微生物。对于吸入用途的非无菌制剂以及口服、黏膜、皮肤和鼻腔给药的水性基质非无菌制剂，应参照相关技术要求对洋葱伯克霍尔德菌群进行风险管理和控制研究，制定相应的控制策略，必要时将 Bcc 订入产品放行/注册标准（登记标准）。 对于其他不可接受微生物，可结合产品自身情况进行研究与控制。 4、制剂生产过程中的微生物控制 可从水分活度、生产工艺、中间产品存放时限和其他因素等多个方面关注制剂生产过程中的微生物控制。 4.1 水分活度 非固体剂型（例如溶液剂、混悬剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂和凝胶剂等）比固体剂型具有更高的水分活度，支持微生物生长的风险更高。水分活度是非无菌药品的重要属性，需关注原辅料自身水分活度、吸湿特性、环境条件（温度、湿度）、贮存条件、包装系统等对水分活度的影响。 对于固体制剂、非水性基质液体制剂，水分活度较低时，微生物不易生长和繁殖，但制剂初始生物负载仍可能在有效期内持续存在，因此，对原辅料进行合理的微生物控制较为重要。 4.2 生产工艺 某些工艺步骤可能在提高或降低生物负载方面有较大影响。应结合生产工艺的评估情况，对有微生物污染或生长繁殖风险的关键工艺步骤，如水分活度较高的工艺步骤（配液、制备包衣液等）或工艺时限较长的工艺步骤进行生物负载的研究。也可对能够降低生物负载的工艺步骤进行研究，通过研究证明微生物下降的程度（通常用下降对数值来表示），将有助于对工艺的理解和工艺参数的控制。 |
