4.3 中间产品存放时限 应对中间产品（如，可能更有利于微生物生长和繁殖的水性基质中间产品）的包装形式、存放时限及环境条件进行充分研究。必要时，应制定中间产品生物负载的限度标准，以监控工艺中微生物数量和种类变化，保证其生物负载可控。 4.4 其他因素 生产过程中应减少由环境、设备、水系统、气体、清洁和消毒剂、人员等因素引入的微生物污染风险。 对溶液剂、凝胶剂等高水分活度的制剂，申报单位应加强对水系统（纯化水）的监测和控制，对 Bcc 等不可接受微生物进行生产过程管理，拟定合理的风险控制策略。 5、制剂微生物控制的其他考量 除生产过程中的评估因素外，还可考虑将组成成份、给药途径、适用人群纳入风险评估范围。 5.1 组成成份 药品生产所用的原辅料通常应符合中国药典非无菌药品微生物限度标准及药典通则<药用辅料>中的相应要求，并保证能够满足制剂的安全性和有效性。 原辅料是药品微生物污染的重要来源，应确保其生物负载或微生物限度控制在一定水平之内。应关注处方中具有更高的污染风险的天然来源成份（如，以动物、植物来源的天然组份，蛋白质类等）。处方、工艺中使用的水应进行微生物控制。 5.2 给药途径 应考虑制剂的给药途径，关注接触该制剂的身体部位（如，皮肤、呼吸道、胃肠道或泌尿道等），如上述部位有损伤则更易引起用药风险。 5.3 适用人群 应考虑制剂的适用人群，对于外伤、手术、疾病或慢性病等所致的免疫缺陷患者，以及婴儿和老人等特殊人群，微生物导致的用药风险相对较大。 四、微生物限度研究的其他关注点 1、微生物限度检查的取样量要求 微生物限度检查的取样量要求应参照中国药典的相关要求。特殊检验量可结合产品批产量、原辅料来源、生产工艺、微生物限度检查历史数据、国内外药典通则中的对取样量的建议等进行综合评估，需保证取样的代表性，并满足检验及标准判断的需求，同时提供相关评估资料。 2、方法适用性试验中产品具有抑菌性时的解决方案 进行微生物计数方法适用性试验时，如产品具有抑菌性影响微生物回收率，可采用增加稀释液或培养基体积、加入适宜的中和剂或灭活剂、采用薄膜过滤法、上述几种方法的联合使用，来消除产品或干扰物的抑菌性。若因没有适宜的方法消除供试品中的抑菌作用而导致微生物回收的失败，应采用能使微生物生长的更高稀释级供试液进行方法适用性试验。 在选择更高稀释级时，还应考虑能够符合限度标准检验误差、检验条件环境背景的影响等因素，有必要的情况下可以通过增加接种量（试验平皿数等）来降低检验误差。若采用允许的最高稀释级供试液进行方法适用性试验还存在 1 株或多株试验菌的回收率达不到要求，那么应选择回收情况最接近要求的方法进行供试品微生物限度的检测，并提供相应的风险评估资料。 3、微生物检验替代方法的认可 当替代方法应用于药品生产过程的质量控制时，其结果与药典方法相比某些参数如准确性等可能存在差异，但二者应有明确的相关性。在进行过程控制的微生物检验时，鼓励增加使用快速微生物检验方法与药典方法并行。经过验证和风险评估后，可替代药典方法。当替代方法应用于终产品放行时，其应优于或等同于药典方法。 五、微生物限度申报资料要求 （一）申报资料涵盖内容 申报资料中应包括微生物限度检测方法、方法适用性试验资料、微生物限度控制策略及制定依据。 1、微生物限度检测方法 应提供详细的微生物限度检测方法，包括：①取样量；②供试液制备方法；如使用的稀释液药典未收载，应注明配制和灭菌方法；③检验项目和具体试验方法。如使用平皿法还是薄膜过滤法，接种量是 1ml 还是 10ml；如果使用薄膜过滤法，应明确冲洗液的种类、用量和冲洗方式、滤膜的材质和面积等；④检验依据参照的药典；⑤结果判定方法及限度要求。 2、方法适用性试验资料 应对微生物计数法和控制菌检查法进行方法适用性试验。方法适用性试验资料中应明确以下内容：①试验目的及试验依据；②试验用材料信息，包括产品信息、试验菌种、培养基、 稀释液及试剂信息；③试验方法，包括供试液的制备方法、微生物计数方法适用性试验的具体操作、控制菌检查法适用性试验的具体操作；④试验结果，包括计数方法适用性中供试品对照组、菌液对照组生长菌落数，试验组生长菌落数、稀释剂对照组生长菌落数（如有）及回收率信息；控制菌检查中样品组、试验组、阴性对照的培养结果；如在试验过程中发现产品具有抑菌活性，应提供抑菌活性的去除或灭活方法及后续试验结果；若使用中和剂或灭活剂应确认其有效性及微生物无毒性；⑤试验结论，对试验结果进行总结，明确方法是否适用于产品的微生物限度检查。 3、微生物限度控制策略及制定依据 应提供非无菌原辅料/非无菌化学药品制定的微生物限度控制策略，并提供控制策略的制定依据如风险评估资料、方法的选择、限度的制定、生产过程中的过程控制等。 （二）申报资料的其他关注点 1、关于放行标准及注册标准中的微生物限度要求 应结合产品特性，拟定放行标准及注册标准中微生物限度控制要求。如产品在贮存期间微生物有增长风险（水分活度较高或含有天然来源的成份等），与注册标准相比，放行标准可考虑制定较严格的微生物限度标准，并关注产品有效期内微生物数量的变化。 对于制剂而言，如该剂型在中国药典剂型通则项下微生物限度属于必检项目，可将微生物限度在注册标准中单独列出，也可涵盖在“其他”项下；如微生物限度不属于必检项目，若申报单位经研究采用的控制策略为订入注册标准并逐批检验，则应将微生物限度在注册标准中单独列出。 2、稳定性考察期间的微生物限度研究 注册批次稳定性考察期间，应合理设置微生物限度考察时间点，在稳定性关键时间点和稳定性末期应进行微生物限度检查，充分评估产品在考察期间的微生物生长趋势。 3、微生物限度检查的标准复核及样品检验 微生物限度检查订入注册标准时，应对该项进行质量标准复核及样品检验。需要指出的是，经风险评估，微生物限度检查不订入注册标准时，申报单位应保证检测方法的可行性，必要时需进行质量标准复核及样品检验。 试验菌株选择建议执行中国药典《药品微生物实验室质量管理指导原则》中的相关规定。申报单位需关注检测方法与菌株来源的匹配性。 |
