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国家药监局药审中心关于发布《真实世界研究支持儿童药物研 发与审评的技术指导原则（试行）》的通告(2020年第22号)
考虑到我国儿童药物研发及药品注册中的实际需要，帮助企业更好地理解《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》在儿童药物研发中的应用，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 国家药品监督管理局药品审评中心 2020年8月27日
附件：真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）
目录 一、概述.............................................. ...........3 二、真实世界研究与传统的随机对照临床试验的区别及合理整合..........4 三、真实世界研究用于我国儿童药物研发中的常见情形........... ......6 （一）批准用于我国儿童的新活性成分药品的上市后临床安全有效性研究..6 （二）境外已批准用于成人和儿童、我国已批准用于成人的药品，采用数据外推策略申报用于我国儿童 ..7 （三）我国上市的临床常用药品，使用超说明书用药数据支持适应症扩展至儿童应用...............8 （四）罕见病......................................9 （五）其他情形....................................9 四、真实世界研究用于我国儿童药物研发中的案例......9 （一）案例 1......................................9 （二）案例 2......................................10 五、需要注意的问题 ..............................11 六、参考文献.....................................12
真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）
一、概述 通常，药物研发需要在目标治疗人群中开展设计科学和良好控制的研究，用以评价药物的有效性和安全性。儿童药物研发遵循同样的原则，也需要通过适当的研究数据支持药物在目标年龄段儿童患者中的合理使用。然而，在实际操作中，按照传统临床试验的设计和研究方法，以儿童为受试者的试验与成人试验相比，面临更多困难与挑战。儿童临床试验常常难以开展或进展缓慢，导致药物在儿童中使用的有效性和安全性评价证据不足，从而影响儿科临床中药品的可及性和使用规范性。因此，如何利用新的研究方法获得药物在儿童中合理使用的证据，是各国药品监管机构、制药工业界和学术界深入交流与探讨的问题。真实世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS）作为新研究方法中的一种，已逐步用于支持儿童药物的研发与审评，为新药注册、扩展儿童适应症、完善儿童剂量方案等提供支持。 人用药品技术要求国际协调理事会（ International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）于2017年8月18日发布了 ICH E11 补充文件：用于儿科人群的医学产品的临床研究（Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11（R1）），文中介绍了真实世界研究在儿童药物研发中的应用。国家药品监督管理局于 2020年1月7日发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，文中明确指出，利用真实世界证据是儿童药物研发的一种策略。 鉴于上述，考虑到我国儿童药物研发中的实际需要，及时传递药品监管机构对于新研究方法的考虑，配合 ICH E11（R1）指南在我国落地实施，帮助药物研发者和临床研究者更好的理解《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》在儿童药物研发中的应用，特制定本指导原则。 本指导原则着重介绍现阶段真实世界研究支持我国儿童药物研发时的常见情形及关注点，有关真实世界研究的基础概念、基本原则、研究设计及统计方法学等内容，请参考《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。本指导原则适用于各类别儿童用药，包括化学药品、中药及生物制品。 本指导原则仅代表药品监管机构当前的观点和认识，供药物研发者和临床研究者参考，不具有强制性的法律约束力，随着科学研究的进展及实践经验的积累，将不断完善本指导原则的内容。应用本指导原则时，请同时参考 ICH E11（R1）指南、《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》及其他境内外相关技术指导原则。
二、真实世界研究与传统的随机对照临床试验的区别及合理整合 随机对照临床试验（Randomized Controlled Trial, RCT）是一种采用随机化分组方法并选择合适对照设计的临床试验，在药物临床试验中被普遍采用，作为评价药物有效性的“金标准”。 真实世界研究是通过收集真实世界环境中与患者有关的数据（真实世界数据），通过分析，获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据（真实世界证据）。 在儿童中开展真实世界研究或开展传统的随机对照临床试验都具备一定的合理性和可行性，择选哪种或兼而有之，以及各自应用的时机，取决于对具体疾病特征、目标治疗人群特点、药物性质、试验条件等的深入了解与整体把握。应以确保满足药物有效性和安全性的评价要求为原则，尽可能节约儿童研究资源，兼顾数据质量与研究效率。基于目前认识，在儿童药物研发中，真实世界研究与传统的随机对照临床试验的合理整合是较为适宜的策略，二者互为补充和支撑。 例如，虽然严格控制试验条件的随机对照临床试验具有更高的研究效率，但是，在某些治疗领域，儿童参与的随机对照临床试验面临入组困难、退出率高等实际问题，导致研究效率下降或无法提供充分研究信息。采用合理设计的真实世界研究，或者在传统的随机对照临床试验中纳入真实世界研究的设计元素，是提高研究效率或扩充研究证据的可选方式。需要注意的是，在缺乏合理依据的情况下，真实世界研究不能完全替代传统的随机对照临床试验。
三、真实世界研究用于我国儿童药物研发中的常见情形 真实世界研究并非简单的数据采集，而是在真实医疗环境中获得质量可靠的数据，对药物相关的具体问题进行解答。目前，在我国儿童药物研发中，真实世界研究较常应用于以下几种情形： （一）批准用于我国儿童的新活性成分药品的上市后临床安全有效性研究 获得上市后的临床安全有效性信息是药品全生命周期管理的重要内容，也是新活性成分药品上市后的常规研究任务。对于批准用于我国儿童的新活性成分药品，特别是需要长期使用的慢性病维持治疗药品，开展上市后临床安全有效性研究是重要的监管要求。 上市后临床安全有效性研究的目的主要是观察药物长期疗效和对儿童生长发育的影响，并收集其他罕见或远期不良反应，也包括根据上市前临床研究中关注到的其他与疗效或安全性相关的问题，在上市后研究中予以解答。 根据药品的药理机制特点、治疗人群特征、临床用药方法等选择合适的真实世界研究设计。可以采用实用临床试验（Pragmatic Clinical Trial, PCT），特别是在需要进行疗效相关的证据收集时，或者是用于针对某个年龄段人群或某些特定器官的观察，以及收集某种特殊不良反应的数据时。在设计对照组的实用临床试验中，如不进行随机化分组，需注意组间与预后因素相关的基线特征、疾病进展、给药方案等方面的匹配度。对于罕见或远期不良反应的收集，由于观察时间长，也可考虑采用观察性研究。 （二）境外已批准用于成人和儿童、我国已批准用于成人的药品，采用数据外推策略申报用于我国儿童 主要涉及以下两种情况：进口原研药（或原研地产化产品），在境外已批准成人和儿童应用，在我国已批准用于成人，申请扩展适应症至我国儿童；国内仿制药（或进口仿制药），已批准用于与原研药相同的成人应用，申请增加原研药在境外已批准的儿童应用。 按照《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》所建议的方法获得外推结论，对于符合豁免儿童临床试验标准的情况，通常要求在上市后开展真实世界研究，以验证基于外推的我国儿童剂量合理性，收集用药安全性数据，以及为可能涉及的针对我国儿童的剂量优化提供依据，特别是在适应症涵盖低龄儿童或其他需关注的特殊患儿，或者涉及制剂、剂型、给药方式、医疗行为等方面的特殊问题时。可根据外推结论的不确定性程度考虑采用不同的真实世界研究设计。
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