（三）我国上市的临床常用药品，使用超说明书用药数据支持适应症扩展至儿童应用 目前我国儿童专用药品有限，多数儿科疾病的治疗在使用成人与儿童共用药。然而，药品适应症由成人向儿童的扩展往往是滞后的，导致一些在我国上市多年的临床常用药品，长期处于儿科超说明书使用中。 如果已有大量较为规范的、满足数据质量及统计分析要求的临床实际处方数据，或具备开展前瞻性临床实际处方数据收集条件的药品，可以应用真实世界研究的方法支持适应症扩展至儿童应用。 在确保既往所采集的数据符合真实世界数据的质量与统计分析要求的前提下，可以考虑进行回顾性研究，在研究开始时确定目标人群，基于历史数据（研究开始前生成的数据），分析待评价药品的疗效和安全性，同时，尽可能提供待评价药品与临床标准治疗（若没有临床标准治疗，则选择公认的临床常用治疗方法）在疗效和安全性方面的比较分析。如果已有的临床处方数据无法满足真实世界研究的数据质量及统计分析要求，则需要考虑开展前瞻性的真实世界研究。 （四）罕见病 针对罕见病，或一些缺乏有效治疗手段的儿科危重症、早产儿或新生儿疾病的药物研发，可能存在着由于科学、伦理或实施等方面的原因而无法开展传统的随机对照临床试验的情况，真实世界数据可以作为单臂研究的历史或外部对照。 （五）其他情形 真实世界研究还可以应用于扩展（如向低龄儿童扩展）或精准化适用人群、优化给药剂量或频次（如根据体重或体表面积细化剂量）、完善或修改给药操作或流程（如与不同类型果汁、果酱等同服）、药品卫生经济学或生活质量研究等。此类情形通常涉及已批准用于我国儿童的药品，从我国儿科临床实际需要出发，在已知的药物安全有效性研究证据基础上，进一步完善药物的治疗学效应和扩充儿童合理用药信息。建议根据研究目的选择适合的真实世界研究设计。
四、真实世界研究用于我国儿童药物研发中的案例 （一）案例 1 布洛芬注射液是非甾体类解热镇痛药物，剂型为注射液，静脉滴注给药，仿制境外上市的原研药开发。该品种首先批准用于中国成人，在上市一段时间之后，申请通过豁免中国儿童临床研究的方式增加原研药已批准的儿童适应症。该品种参考《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》建议，提供了较为完整的资料证据，最终通过实施上市前的临床研究豁免，获得了儿童适应症的批准。 该品种为仿制药，使用原研药完成的儿童临床研究为数据基础，采用儿科外推建模模拟推测出我国儿童剂量。虽然，数据来源清晰、质量可靠、分析科学，提供了支持我国儿童用药方案的证据，但考虑到缺乏我国患儿直接参与研究的资料，仍需在上市后开展我国患儿剂量合理性的验证。通过咨询儿科临床专家获悉，在我国临床实践中，静脉用解热镇痛药的主要应用人群为急症低龄患儿，即病情紧急且无法配合口服的人群，此类人群既是该品种最主要的获益人群，同时也是用药风险最高的人群。因此，该品种的批件中要求上市后开展低龄患儿的真实世界研究，在获益最大且风险最高年龄段人群（低龄患儿）中完成剂量合理性验证。研究结果用于巩固外推结论，以及评价是否需要调整现行说明书信息。 （二）案例 2 丙酸氟替卡松吸入气雾剂是 GlaxoSmithKline 公司开发的吸入用糖皮质激素，已进口我国十余年用于儿童和成人哮喘。该品种利用境外≥1 岁儿童临床研究证据申请扩展中国适用人群范围，从我国已批准的“≥4 岁儿童”扩展至与境外批准一致的“≥1 岁儿童”。参考《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》建议，该品种药理机制明确，具备可靠的境外儿童临床研究证据和国内儿科临床应用基础，用于儿科人群的临床疗效明确，经过获益风险评估，实施中国儿童临床研究豁免，批准扩展中国适用人群范围至≥1 岁儿童。同时，批件要求开展上市后 1-4 岁中国哮喘患儿用药安全性研究，即在疗效及总体安全性无担忧的前提下，进一步充实中国更低年龄段人群扩展应用的安全性证据。 该品种按照批件要求完成了一项以监测 1-4 岁患儿用药安全性为目的的真实世界研究，在指定医疗单位收集患儿的临床用药数据并纳入分析。严格按照该品种说明书中推荐的1-4 岁患儿用药剂量及给药方法给药。除了设计一般性安全性观察指标外，还针对该品种说明书中用药风险信息，有针对性的设计了重点安全性观察指标。研究结果用于充实安全性证据，以及评价是否需要调整现行说明书信息。
五、需要注意的问题 作为临床研究的一种形式，真实世界研究同样需要遵循临床研究的一般原则，以及儿童临床研究的特殊考虑，经过良好的设计、高质量的数据和可靠的统计方法支持药品注册与监管决策。相比成人群体，针对儿童的基础研究与临床研究相对有限，在应用真实世界研究时，需特别关注儿童相关的发育生理学、病理生理学、药理学、治疗学知识与信息的掌握。 真实世界研究在儿童药物研发中的应用面临可行性问题，包括儿科临床信息资源与网络化建设能否满足数据采集与分析的要求，以及研究单位是否具备信息采集的条件等。此类问题可能对证据质量造成影响，应在儿童药物研发计划中予以考虑。 采用真实世界研究支持儿童药物研发正处于逐步建设与完善阶段，鼓励药物研发者与临床研究者就真实世界研究在儿童药物研发中的应用问题与药品监管机构保持良好沟通，以建立更广泛的共识。
六、参考文献 [1] Corrigan-Curay Jacqueline,Sacks Leonard,Woodcock Janet. Real-World Evidence and Real-World Data for Evaluating Drug Safety and Effectiveness.[J]. JAMA,2018,320(9). [2] Crisafulli Salvatore,Sultana Janet,Ingrasciotta Ylenia,Addis Antonio,Cananzi Pasquale,Cavagna Lorenzo,Conter Valentino,D'Angelo Gabriella,Ferrajolo Carmen,Mantovani Lorenzo,Pastorello Maurizio,Scondotto Salvatore,Trifirò Gianluca. Role of Healthcare Databases and Registries for Surveillance of Orphan Drugs in the Real-world Setting: the Italian Case Study.[J]. Expert Opinion on Drug Safety,2019,18(6). [3] EMA. Draft Scientific Guidance on Post-authorization Efficacy Studies[EB/OL]. (2015-11-30) https://www.ema.europa.eu/en/news/supporting-better-use-medicines. [4] FDA. Framework For FDA's Real-world Evidence Program[EB/OL]. https://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/RealWorldEvidence/UCM627769.pdf. [5] FDA. Use of Real World Evidence to Support Regulatory Decision Making for Medical Devices. [S]. 2017. [6] Geva Alon,Abman Steven H,Manzi Shannon F,Ivy Dunbar D,Mullen Mary P,Griffin John,Lin Chen,Savova Guergana K,Mandl Kenneth D. Adverse drug event rates in pediatric pulmonary hypertension: a comparison of real-world data sources.[J]. Journal of the American Medical Informatics Association : JAMIA,2020,27(2). [7] Lasky Tamar,Carleton Bruce,Horton Daniel B,Kelly Lauren E,Bennett Dimitri,Czaja Angela S,Gifkins Dina,Osokogu Osemeke U,McMahon Ann W. Real-World Evidence to Assess Medication Safety or Effectiveness in Children: Systematic Review.[J]. Drugs - real world outcomes,2020. [8] NMPA. 成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则.2017年5月 [9] NMPA. 真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）.2020年1月 [10] 贾露露,尉耘翠,刘亦韦,孟瑶,郭志刚,彭晓霞,王晓玲.探索中国儿童用药临床综合评价体系的建立方法和路径[J].国际药学研究杂志,2016,43(04):585-590. [11] 史源,陈妍如,陈龙.真实世界研究在新生儿医学中的应用[J].中国当代儿科杂 志,2018,20(03):169-173. |
