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国家药监局药审中心关于发布《罕见疾病药物临床研究 统计学指导原则（试行）》的通告（2022年第33号）
为鼓励罕见疾病药物研发，从临床研究方法学角度指导申办者提高研发效率，药审中心组织制定了《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起实施。 特此通告。 附件：罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（试行） 国家药监局药审中心 2022年6月2日
目 录
一、概述 .......................................1 二、罕见疾病药物临床研究设计和分析..............2 (一) 一般考虑.................................. 2 (二) 研究设计..................................4 1. 序贯设计....................................5 2. 应答适应性设计 .............................5 3. n-of-1 设计.................................6 4. 适应性无缝设计 .............................8 5. 篮式设计....................................8 6. 贝叶斯方法..................................8 7. 单臂试验....................................9 8. 真实世界研究................................10 (三) 样本量....................................10 (四) 统计分析..................................11 1. 统计模型的假设 ............................ 11 2. 统计分布....................................12 3. 协变量......................................12 4. 重复测量....................................12 三、罕见疾病临床研究实施中的注意事项............13 四、证据评价 ...................................14 (一) 有效性和安全性证据评价 ...................14 (二) 获益-风险评估.............................17 五、与监管机构的沟通.............................17 六、参考文献 ....................................18 附录：中英文对照表...............................20
罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（试行）
一、 概述 与常见疾病相比，罕见疾病及其药物研发具有以下特点：①罕见疾病中很多是严重或危及生命的疾病，许多属于先天遗传性疾病且多始发于儿童期；②对于罕见疾病，通常流行病学和疾病自然史等数据有限，医疗信息不充分，可能缺乏公认的疗效评价方法和研究终点；③患者群体小，开展临床研究的机会有限，药物研发经验较少；④疾病可能存在多种亚型，不同亚型患者的症状、体征、患病率及进展模式等可能各不相同，患者可能呈现较高的异质性；⑤小样本临床研究方法具有特殊性。因此，罕见疾病临床研究的设计、实施和结果解释常面临挑战，罕见疾病的临床用药普遍存在未被满足的需求。 对于罕见疾病，在药物研发过程中，需要选择合适的设计和分析方法以确保研究质量和结果的可靠性。临床研究设计是决定研发成功与否的重要因素之一，良好的研究设计不仅有助于达到研究目的，同时能提高研究质量和研发效率；合理的统计分析有助于结果的解释。本指导原则针对罕见疾病药物临床研究中的关键统计学问题进行阐述，旨在为申办者开展罕见疾病药物临床研究提供指导。本指导原则主要适用于以支持药品注册上市为目的的临床研究，也可供以非注册为目的的临床研究参考。
二、 罕见疾病药物临床研究设计和分析 (一) 一般考虑 在临床研究设计阶段，申办者应根据研究目的确定合适的估计目标、入排标准、研究及治疗持续时间、数据收集频率等与临床研究相关的关键要素。 疾病自然史研究在罕见疾病药物开发中非常重要。疾病自然史是指在没有对患者进行干预的情况下，疾病从发生、发展到结局（疾病消退、患者死亡）的整个过程。疾病自然史研究是一项旨在跟踪疾病过程并预先计划的观察性研究。其目的是确定与疾病的发展和结局相关的人口统计学、遗传、环境及其他因素（例如治疗方式、伴随用药等）。因此，疾病自然史数据是获得疾病诊断、进展、转化、结局等方面信息的重要方式，在罕见疾病药物开发的各个阶段均起到非常重要的作用，特别是在患者人群的识别、研究终点的选择、疗效阈值的确定、生物标志物的识别与开发、对照的选择等方面，对于罕见疾病而言，疾病自然史数据对相关药物开发和上市后使用提供重要的定位和指导。早期临床研究数据应与疾病自然史数据相结合，从科学上构成完善且逻辑充分的证据链，以支持药物的后期开发。 对于临床研究的目标人群而言，一方面，由于患者总体人群小，罕见疾病的药物临床研究可考虑适当放宽入排标准使相对较多的患者进入研究，这不仅有利于患者招募，也能在目标治疗人群中更全面充分地评价药物的获益及风险。另一方面，对于异质性较高的罕见疾病，可考虑在临床研究中采用合理的富集策略以减少患者非药物相关的异质性，增强研究确证药物疗效的能力。 如果研究的目标人群是患有罕见疾病人群的亚群，申办者应考虑在非目标亚群中对该药物进行评估，以确定研究结果是否可以推广到更广泛的患者人群。 申办者应从充分且设计科学合理的研究中获得确证目标人群的有效性证据，在伦理和实际操作可行的情况下，应尽量使用平行对照（例如安慰剂、标准治疗、阳性药物、不同剂量组对照等）设计。对照组的选择可能影响受试者的招募和脱落，申办者可考虑采用合理的研究设计，例如剂量效应、延迟启动、随机撤药、交叉设计、具有期中分析的适应性设计、以及同时利用试验和外部数据的混合合成对照组等设计方法，这些设计保留了安慰剂对照研究的优势，并且能够减少安慰剂的暴露，增加使用试验治疗的机会。 由于患者人数有限，建议尽可能最大限度地利用每个受试者的数据，例如进行扩展队列研究、在早期研发阶段进行随机等。如有必要，可采用合理的分层随机以提高组间可比性，并且通过预先指定的分层分析提高检验效能。 盲法是控制偏倚的重要手段之一。如果临床研究只能使用非盲设计，应说明其合理性，且必须采取所有可能的措施来控制潜在的偏倚。 应严格将研究的总 I 类错误率控制在一定水平。如果研究的主要目的涉及对多个人群（例如生物标志物阳性人群和所有受试者人群）或多个终点进行假设检验，或者计划实施因有效性而提前终止研究的期中分析等多重性控制问题，应选择合适的多重性控制策略，并在方案以及统计分析计划中事先进行详细规定。计划因有效性而提前终止研究的同时需考虑安全性评价的数据是否充分等方面。 许多罕见疾病目前尚无公认的有效性评价指标，建议在早期研发阶段建立新的终点评估方法或改进现有的方法。对于包含多个组成部分的复合终点，各个组成部分也应单独分析以确保整体结果不会过多依赖于少数组成部分；如果要对某些组成部分进行假设检验，则应事先规定控制总 I 类错误率的方法。 在终点选择时需注意，罕见疾病临床研究可能纳入比常见病更广泛的疾病分期（例如疾病严重程度、并发症）或表型的患者。对于不同分期不同表型的患者，研究终点的有效性、灵敏度、可靠性或可解释性可能存在差异。另外，儿童患者和成人患者的终点指标也可能不同。
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