(三) 样本量 对于罕见疾病临床研究，所需的样本量应保证能够充分评估药物的获益和风险。罕见疾病样本量的确定通常采用传统的估计方法，即基于临床研究目的、设计类型、原假设、备择假设、目标疗效以及个体变异，估计在一定的检验水准和检验效能下获得具有统计学意义结果所需的样本量。罕见疾病临床研究最大的挑战是患病率低，没有足够多的患者可纳入研究，因此申办者可能会采用灵活的设计方法，从而在一定程度上减少研究所需的样本量。如果采用非传统方法确定样本量（例如，使用贝叶斯等方法），样本量估计方法的合理性（例如，先验分布、参数估计值等设置是否合适）需经充分论证，必要时可采用不同的方法和/或基于不同的模拟参数进行估计，相关参数需与监管部门充分沟通并达成一致意见，在综合考量后确定最终样本量。样本量估计应有完整详细的记录，包括但不限于相关依据、文档、代码及结果，以支持监管部门进行必要的审核和验证。另外，样本量的确定还应考虑有充分的安全性评估数据。若采用国际多中心临床研究，样本量分配建议参考 ICH E17。 (四) 统计分析 1. 统计模型的假设 罕见疾病研究的样本量一般较少，可能需考虑复杂、高效、获取信息丰富的统计分析方法。其中许多方法涉及利用统计模型，值得注意的是，只有在统计模型前提假设被满足的情况下，利用临床研究数据对疗效做出的推断才合理。在小样本情况下，实际中难以检验预设统计模型的前提假设是否正确，因此设计时应考虑在模型不同假设条件下及利用不同分析方法进行充分的敏感性分析，以评价结论的稳健性。 判断模型是否适用及验证模型假设非常重要，申办者应在方案或统计分析计划中对模型假设、协变量选择及所用分析方法的合理性等关键统计学问题进行充分说明，并与监管机构沟通达成一致意见。 2. 统计分布 对统计分布的假设是使用统计模型的前提，当无法确定数据是否服从某特定统计分布（例如正态分布）时，可考虑使用非参数方法。 标准的渐近方法基于一个假定，即当样本量足够大时，假设检验统计量服从特定的分布。这在罕见疾病研究中样本量较小的情况下可能并不适用。当不确定渐近假定是否成立时，应采用合适的方法评估方法的小样本性质或考虑使用精确方法。 3. 协变量 在模型中纳入重要的协变量可能会提高疗效估计的精度和检验效能，但应注意协变量数量不宜过多。统计分析时应考虑随机分层因素，但它们之间的交互作用项通常不纳入主要分析模型。 4. 重复测量 采用受试者多时间点的（或身体的不同部位的）重复测量设计，可提高检验效能。需要注意的是，在重复测量设计中，同一受试者的观测结果之间是非独立的。忽视这种非独立性可能导致使用错误的统计学方法或得出错误的结论。此时可采用层次线性模型、混合效应模型等非独立数据的统计分析方法。
三、 罕见疾病临床研究实施中的注意事项 相对于常见疾病的药物临床研究，罕见疾病药物临床研究往往更常面对入组困难或入组时间长、样本量有限、入组受试者异质性高、缺乏有效治疗手段等问题，因而对临床研究实施中的质量有更高的要求。 第一，研究者往往缺乏足够的罕见疾病临床研究经验。申办者需要谨慎选择临床研究中心，确保研究中心具备相应条件；确保研究者以及研究人员对方案有充分的理解并严格按照方案和 GCP 执行研究；确保研究者、研究参与人员具备相关经验，并对研究运行中可能产生的突发事件有充分的处置能力。 第二，罕见疾病患者，特别是儿童疾病和母婴疾病的患者，往往对于临床研究的相关知识了解很少，造成患者对临床研究的接受程度不高、参与临床研究的意愿不强。因此，需要提高患者的参与意识，使其充分了解临床研究的流程以及可能的获益与风险，使受试者充分知情并对其进行最大程度的随访，尽可能降低脱落率。对于停止用药的受试者，应鼓励其继续参与研究并进行随访观察，使研究信息的完整性和可解释性最大化。 第三，罕见疾病临床研究往往入组难度大、入组时间长，从而导致整个临床研究周期较长。在一段相对较长的时段内，疾病诊断技术的发展可能导致入组受试者的特征改变，从而产生选择性偏倚；亦或由于标准治疗的改变导致对照组的选择困难。这些都可能给临床研究的实施和分析带来额外的困难，需要在研究设计阶段给予必要的考虑。 第四，为了确保研究人群的代表性以及足够的样本量，罕见疾病药物临床研究的入排标准有时相对较宽。这就要求入组过程必须严格遵循受试者的筛选条件，确保避免不必要的非目标人群计划外入组。 第五，罕见疾病患者数量有限，且临床研究的数据可能有多个来源。这就要求数据的收集和整理必须科学规范。标准化操作流程（SOP）、质量控制及数据质量保证都至关重要，另外还需保证疗效评估的科学、合理及规范。
四、 证据评价 与常见疾病药物一样，罕见疾病药物开发的总体目标是确证药物治疗某疾病的有效性和安全性，评估药物的获益-风险，并为药物说明书的撰写提供依据。因此，罕见疾病药物的开发和评价标准也应基于对药物安全性和有效性的合理评估。 (一) 有效性和安全性证据评价 在与常见疾病药物评价统一的监管标准下，鉴于罕见疾病的特点，对相关药物的评价具有一定的灵活性。特别是罕见疾病药物开发证据的建立可能需要考虑多形式、多方面、或合并来自多个数据源的证据，而药物的评估也将基于对全部证据的分析，包括对不同终点治疗效果的临床意义，治疗效果的持久性，以及安全性的评估等。 所有形式的证据都提供了一定的信息，并且应该包含在最终的综合分析中。例如，在极罕见的疾病中，单病例研究的综合评价可能是提供证据的唯一途径。对于此类研究，应在研究方案中进行前瞻性计划和描述。对所有数据（包括其他来源的数据）进行系统的审查和综合分析将增加证据的强度，例如对个别病例报告或观察性研究进行的综合分析。 在罕见疾病药物开发中经常缺乏公认的主要有效性终点和评价方法，因此建议在设计时尽可能考虑合理或可能的终点（包括替代终点、患者报告结局等），并在最终研究报告中呈现所有数据，以获得更加充分的证据。同时，可以在临床研究期间对疗效指标的合理性进行探索，为疗效指标选择的合理性提供证据。鼓励在临床研究期间研发适合罕见病的新的测量工具和终点指标。合理的替代终点与临床疗效的关系必须明确，才可能被接受。否则应根据预先制定的计划，用进一步的证据支持临床有效性、安全性和获益-风险的评价。 罕见疾病药物临床研究的统计设计、数据收集与分析以及结果的解读应遵循 ICH E9 及 E9（R1），充分考虑估计目标及伴发事件的影响。申报资料通常应包括事先计划的统计分析，例如主要分析、敏感性分析、补充分析、亚组分析等。对于罕见疾病研究，由于患者人数少，可能需要复杂的统计分析方法，但需注意进行充分合理的敏感性分析，以确保结论的稳健性。另外，需注意临床研究实施中的相关问题对研究结果的影响，例如缺失数据、异质性等，要尽可能的量化这些问题对结果的潜在影响。 在利用真实世界证据时，应充分评估研究方法的科学性、数据的质量和相关性以及研究结果的可靠性，重点针对研究中潜在的选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚进行分析，并分别阐述在研究设计、实施和统计分析过程中对偏倚的相关控制措施。对于研究结果，应探讨其局限性，并进行充分的敏感性分析，以检验研究结论的稳健性。 药物开发过程中安全性评价的目标是在合理的时间内，根据药物的预期用途，在合理数量的受试者中描述药物的安全性。对于罕见疾病药物，应考虑到该疾病患者数量有限所带来的可能挑战。为了尽可能增加上市前的安全性数据，申办者应考虑使用增强安全性评估的方法，例如疾病自然史数据、剂量选择研究、设置对照组及辅助安全队列等。充分可靠的自然历史数据有助于区分药物相关的不良反应和潜在的疾病表现。在伦理和实际操作可行的情况下，采用平行对照组设计可以帮助对不良事件因果关系的解释。辅助安全队列（例如，与有效性研究平行的安全性队列、药物其他适应症的研究、类似药物的研究）可以丰富上市前安全性数据库，提供更多的药物安全性信息。针对药物开发计划中可能面临的挑战，申办者应提出具体的应对策略。
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