(二) 获益-风险评估 虽然罕见疾病研发中的数据可能不够丰富，但仍需清晰呈现良好的获益-风险特征。申办者应遵循 ICH M4 E(R2)的要求为药品的预期用途提供一个简洁、综合和可以明确解释的获益-风险评估。获益-风险分析需考虑罕见疾病特点，例如目前是否具有有效的治疗手段、疾病的严重程度（是否严重乃至危及生命）、临床急需性、以及患者在未满足医疗需求的情况下对风险的耐受性等。获益-风险分析应首先明确定义获益及风险、提供关键获益和风险相关的数据，并对数据的局限性和不确定性进行充分评估。对于明确或潜在的风险，应提出相应的风险管理计划。对数据分析结果的解读需要同时考虑统计学意义和临床意义，可将患者报告结局和医生临床观点纳入获益-风险分析，并将其作为重要的补充。 鉴于罕见疾病药物在临床研究中的局限性，通常需要在药物上市后进一步收集相关的安全性、有效性数据，为药物的获益-风险评价提供更加充分的证据和信息。
五、 与监管机构的沟通 由于罕见疾病在研究设计、实施、分析和报告中的特殊性，鼓励申办者与监管机构就方案设计及实施中的关键统计学问题进行及时沟通。进行沟通前，申办者应该向监管机构预先提供方案及关键统计学问题的详细资料。
六、 参考文献 [1] Cornu C, Kassai B, Fisch R, et al. Experimental designs for small randomised clinical trials: an algorithm for choice. Orphanet J Rare Dis. 2013, 8: 48. [2] Fonseca DA, Amaral I, Pinto AC, et al. Orphan drugs: major development challenges at the clinical stage. Drug Discovery Today. 2019, 24 (3): 867-872. [3] Friede T, Posch M, Zohar S, et al. Recent advances in methodology for clinical trials in small populations: the InSPiRe project. Orphanet J Rare Dis. 2018, 13(1): 186. [4] ICH. ICH E1A: The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety: For Drugs Intended for Long-term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions. 1995. [5] ICH. ICH E9: Statistical Principles for Clinical Trials. 1998. [6] ICH. ICH E9(R1): Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials to the Guideline on Statistical Principles for Clinical Trials. 2019. [7] ICH. ICH E17: General Principle for Planning and Design of Multi-Regional Clinical Trials. 2016 [8] ICH. M4E(R2): The CTD - Efficacy. 2017. [9] Public Policy Committee, International Society of Pharmacoepidemiology. Guidelines for good pharmacoepidemiology practice (GPP). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016, 25(1): 2-10. [10] Chow SC, Chang YW. Statistical considerations for rare diseases drug development. J Biopharm Stat. 2019, 29(5): 874-886. [11] 国家药品监督管理局药品审评中心. 真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）. 2020. [12] 国家药品监督管理局药品审评中心. 用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）. 2021. [13] 国家药品监督管理局药品审评中心. 罕见疾病药物临床研发技术指导原则. 2021.
附录：中英文对照表 中英文词汇对照 —————————————————————————— 中文 英文 —————————————————————————— n-of-1 设计 n-of-1 Design 贝叶斯方法 Bayesian Method 层次线性模型 Hierarchical Linear Models 单臂设计 Single-arm Design 非独立 Non-Independent 辅助安全队列 Auxiliary Safety Cohort 个体层面数据 Individual-level Data 混合合成对照组 Hybrid Synthetic Control Arm 混合效应模型 Mixed-effects Models 疾病自然史研究 Natural Disease History Study 剂量效应 Dose Response 渐近方法 Asymptotic Methods 交叉设计 Cross-over Design 精确方法 Exact Methods 可解释性 Interpretability 可靠性 Reliability 扩展队列研究 Expansion Cohort Study21 中文 英文 篮式设计 Basket Trial Design 灵敏度 Sensitivity 平行设计 Parallel Groups Design 适应性 II/III 期推断无缝剂 Adaptive Phase II/III Inferential 量选择设计 Seamless Dose-selection Design 适应性无缝设计 Adaptive Seamless Design 随机撤药设计 Randomized Withdrawal Design 随机对照试验 Randomized Controlled Trial (RCT) 速效对症治疗 Fast-acting Symptomatic Treatments 完整性 Integrity 消退 Resolution 幸存者偏倚 Survivorship Bias 序贯设计 Sequential Design 延迟启动设计 Delayed Start Design 应答适应性设计 Response-adaptive Design 阈值 Threshold |
