5、初步有效性考察 获得药物初步有效性数据是开展关键性临床试验的基础，对于罕见疾病，一般需提供初步的有效性数据。 有效性评价指标可采用临床终点，或与临床终点密切相关的替代终点，对于药物作用机制明确的情况（如酶替代治疗），也可采用 PD指标作为替代指标对有效性进行考察。同时鼓励开发并应用 PD 指标（如靶点占有率、靶细胞清除率等），作为有效性数据的支持。 对于药物可同时用于治疗其他非罕见疾病的情况，如该药物在治疗罕见疾病和非罕见疾病中的作用机制相同，也可考虑通过在其他非罕见疾病中对药物的有效性进行考察，完成对药物的概念验证。 （二）关键研究阶段 1、试验设计选择 1.1 同期平行对照研究 同期平行对照研究是确证药物疗效的金标准，因此平行对照研究是首选的试验设计。根据对照药的不同，可以分为安慰剂对照和阳性药对照。 （1）安慰剂对照 当使用安慰剂对照时，需采用优效性设计，药物前期探索性研究及疾病自然史数据，可作为统计假设试验组较安慰剂的预估疗效差异依据。 在安慰剂对照研究中，需关注组间受试者比例。采用均衡设计（各比较组例数相同），统计效能最高，也更利于安全性的评价。如果早期临床试验已经显示出试验药物明显优于安慰剂，为使更多患者接受到潜在更优的治疗，可考虑试验药物更高的分配比例（如 2:1 的分配比例）。 当长期安慰剂治疗不可接受时，也可考虑开展随机撤药试验。在随机撤药试验中，接受试验药物治疗且达到预期疗效的患者被随机分配继续接受试验药物治疗或接受安慰剂治疗。两组之间出现的任何差异将证明试验药物的治疗作用。 （2）阳性药对照 对于目标适应症在国内已有药物获批上市并具有可及性，可选用阳性对照药。阳性对照研究通常可采用优效性设计或非劣效设计。 当采用优效性设计时，药物前期探索性研究及阳性药在目标适应症中的疗效将为统计假设时试验组较对照药的预估疗效差异提供依据。组间受试者比例通常采用 1:1，如前期数据提示试验药物疗效有明显优于阳性对照药的潜力时，也可采用 2:1 的比例。 当采用非劣效设计时，需参照相关指导原则[5]。需关注非劣效界值设定问题，在恰当且必要的情况下，可适当放宽非劣效界值。建议在开展临床试验前与监管部门沟通，明确非劣效界值。 1.2 非同期外部对照研究 对于难以开展同期平行对照研究的罕见病，可考虑通过外部对照的研究方法，外部对照可以是平行的或历史的外部对照。这种设计的主要问题是无法消除非同期治疗组间带来的系统差异。当使用历史数据作为对照时，通常采用单臂设计，原则上需同时满足以下条件： ①临床实践中无有效治疗手段；或相较于现有治疗，早期数据显示试验药物具有突出疗效； ②疾病进程清晰、可预测，可被客观地测定和验证（例如，当疾病本身存在自发缓解可能的疾病，不适合采用单臂试验设计）； ③疾病严重程度高，预后差; ④较高质量的外部对照数据。外部对照数据优先选择来自既往RCT研究结果，也可以选择真实世界数据，来自真实世界研究的外部对照数据、疾病自然史研究、患者登记研究、文献报道等。需关注历史数据是否可代表当前我国临床实践；关注数据质量。 源自自然病史研究的数据，可能可以用作试验药物治疗组的未经治疗的外部对照组。使用外部对照需要周密的规划和评估，包括以下考虑： i）外部对照组需要在各个方面与药物治疗组匹配，包括疾病严重程度、疾病持续时间、既往治疗，以及疾病中可能影响结局和结局发生时间的其他方面，才能便于客观比较和评价治疗效应。 ii）使用良好的设计可以减少选择性偏倚（例如，入/排标准、与研究方案几乎平行的统计分析计划）。数据选择性偏倚是使用外部对照时的主要问题，因为没有随机化，以及无法识别的基线差异可能影响结局。主要的考虑方面可包括： - 可能尚未对患者疾病特征进行评估，或者可能基于历史方法对患者进行了不同的评估，这将导致缺乏可比性（例如，疾病定义、诊断技术和安全性监测方法已经发生变化）。 - 标准治疗可能已经改变。 - 数据采集间隔和质量可能缺乏一致性，且不具有可比性。 - 如果外部对照组中使用的结局评估没有明确定义或不可靠，也会使应用外部对照组具有挑战。 除满足上述①-④项条件外，当目标适应症发病率/患病率极低，可招募的符合入排标准的患者极少，不具备开展对照研究条件时，也可考虑采用单臂试验设计。 单臂试验通常仅支持药物的附条件批准。通常上市后需开展随机对照试验作为确证性研究。对于极罕见疾病无法开展对照研究的情况，也可考虑以另一个独立的单臂研究、真实世界研究作为确证性临床试验。 在一些特殊情况下，例如药物作用机制非常明确，药物作用机制的有效性已在其他适应症中得到确证时，也可能支持完全批准。 单臂试验较随机对照试验的证据级别低，试验结果存在一定的不确定性，因此当计划以单臂研究支持药物上市时，建议申请人就单臂试验的适用性、上市后要求预先与监管机构进行沟通交流。 1.3 自身对照 自身对照是历史对照设计的一种特殊类型，其历史数据来自于参与试验药物干预性临床试验的受试患者自身。需确保患者历史/基线数据的准确性。当采用自身对照设计时，首选建议是先开展前瞻性观察性研究，以观察性研究结果作为患者的基线数据，后续试验药物的干预性研究结果，与患者基线数据进行比较，以证实试验药物的疗效。 1.4 真实世界研究 真实世界研究除了可作为单臂试验的外部对照数据外，还可用于支持已上市药物增加罕见疾病适应症。可参考相关指导原则开展真实世界研究[6-8]。 除上述临床试验设计以外，鼓励申请人在研发中尝试其他更灵活的试验设计，如采用适应性设计、篮式设计、平台试验设计等；鼓励申请人与监管机构开展积极沟通，例如当计划采用适应性无缝试验设计，特别是当研究的患者数量有限时，应在试验启动前与监管机构讨论全面的统计分析计划，包括试验设计和预先计划分析的关键特征。 2、试验终点的选择 临床终点仍是关键研究中支持药物上市的首选主要疗效指标。主要疗效指标应根据疾病特点及临床研究的主要目的选择，与临床获益具有高度相关性，还应具有客观性、敏感性、易量化、可重复等特点。充分了解目标适应症人群的发病特点、临床表现、发展过程等，根据药物作用机制确定药物的治疗目标，有助于确定有意义、更敏感的临床终点。 鼓励在研发过程中，探索、开发与临床终点相关，对临床终点有预测价值的替代终点，通过敏感的替代终点，达到简化临床试验，提高研发效率的目的。 患者报告结局（patient reported outcome，PRO） 是临床结局的形式之一，在药物注册临床研究中得到越来越广泛的使用，并日益受到重视。在罕见疾病药物研发中，鼓励应用PRO，以反映药物对罕见疾病患者生活质量、体验的改善和其临床价值，并将其 PRO 作为对主要终点的重要支持性数据；鼓励开发 PRO量表；也可考虑将 PRO 开发为主要终点，并与监管机构沟通将 PRO作为主要终点支持监管决策的可行性[9]。
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