3、研究人群 关键研究的试验人群根据早期研究结果纳入具有代表性的患者，而早期研究中，如能尽早明确不同年龄段、特殊人群等患者的用法用量，则有利于在一个关键研究中纳入更加广泛、更加多样性的患者群体，降低受试者的招募难度。 4、关键临床试验样本量 原则上，罕见疾病药物的关键研究设计的样本量需要根据统计学相关原则，基于对于主要终点的统计假设而确定。 由于罕见疾病患者本身临床表现及生理状态等方面差异较大，而关键研究中纳入更加广泛的患者可能会使研究人群的变异度进一步增加，因此选择敏感的主要终点指标、采用更灵活的试验设计，会有助于减少样本量。
五、安全性评估要求 对于治疗具备慢性病特征、需长期治疗的罕见疾病，原则上需遵循 ICH E1 的要求。罕见疾病患者人数少，安全性数据可同时包含其他来自非罕见疾病人群的数据。对于预期只能用于罕见疾病治疗、靶点明确、作用机制清晰的药物（如替代疗法），基于患者获益风险的评估，可能会减少对暴露量的要求，建议申请人预先与监管机构进行沟通。 由于罕见疾病在临床试验中所积累的数据一般十分有限，因此上市后的安全性数据收集十分重要，应建立药物警戒系统，在上市前应结合产品和疾病特点，完善上市后风险分析与管理计划（Risk Management Plan，RMP）[10]，并在上市后严格执行和不断完善 RMP。
六、沟通交流 罕见疾病种类繁多，涉及的治疗领域广泛，疾病表现和进展差异大，同时又面临着对疾病自然病史的了解有限、相关临床开发经验及可参考的先例缺乏、患者数量有限、临床试验受试者常涉及儿童人群等各类复杂情况，难以通过一个指导原则覆盖罕见疾病药物研发中遇到的各种问题。监管机构鼓励申请人就治疗罕见疾病药物研发过程中的关键技术问题及时提出沟通交流申请，针对开发中遇到的挑战，讨论可能的解决方案，以共同提高罕见疾病临床试验研发的效率和成功率。沟通交流既包括治疗罕见疾病的新分子实体，也包括已上市产品扩展罕见疾病相关的适应症。沟通交流可涉及的内容包括但不限于： - 灵活高效的临床试验设计 - 创新性临床终点/替代终点的使用 - 合理的安全性患者数据集 - 临床试验数据外推（包括基于境外数据外推到中国患者人群） - 利用真实世界数据 - 上市后数据的收集 - 上市后风险管理计划 建议申请人在临床试验的设计和实施过程中，也同样加强与监管机构的沟通交流。
七、小结 罕见疾病发病率/患病率极低，病情复杂，诊断难度大；罕见疾病患者人数有限，因此开展临床试验难度较大，这些因素导致罕见疾病药物临床研发面临诸多困难。然而罕见疾病药物研发仍应以科学为基本准则，可以通过精巧科学的方法“精简”研究设计，但不能以降低科学标准为代价“简化”研发过程。罕见疾病药物研发除了应遵循一般药物的研发规律以外，更应密切结合罕见疾病自身特点，探求更科学和精巧的研究方法，以提高研发效率。 罕见疾病的病种繁多，因此本指导原则很难覆盖对所有罕见疾病药物研发的要求。本指导原则旨在提出在罕见疾病研发中普遍适用的技术指导。对于未能覆盖的问题，鼓励申请人积极与监管机构进行沟通交流。
八、参考文献 [1].国家药品监督管理局关于发布用于罕见病防治医疗器械注册审查指导原则的通告（2018年第101号）. http://www.gov.cn/xinwen/2018-10/19/content_5332326.htm. [2].国家药品监督管理局药品审评中心，儿科人群药物临床试验技术指导原则（2016）. https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=e20e9bd309366a800d3b0cda9f2d9359. [3].张凤琴, 孙涛, 王海学,等. 新药人体首次剂量设计的技术考虑[J].中国新药杂志，2020，29（13）：1456-1463. [4].国家药监局药审中心关于发布《模型引导的药物研发技术指导原则》的通告（2020年第59号） https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/23b634adf79ecd4616bb91bcd66815f0. [5].国家药监局药审中心关于发布《药物临床试验非劣效设计指导原则》的通告（2020年第17号） https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/322593ac8e690e63730fc63acd1ecba4. [6].国家药监局关于发布真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）的通告(2020年第1号） https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20200107151901190.html. [7].国家药监局药审中心关于发布《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》的通告(2020年第22号). https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/6906389100848948deb49a484197902b. [8].国家药监局药审中心关于发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》的通告（2021年第27号） https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/2a1c437ed54e7b838a7e86f4ac21c539. [9].国家药品监督管理局药品审评中心，《患者报告结局在药物临床研究中应用的指导原则（征求意见稿）》， https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/0d57bc91690c53db3d224e546bfda06f. [10].国家药品监督管理局药品审评中心，风险分析与管理计划撰写指导原则（征求意见稿）. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/81793076ad0771061c5637b03159d474. |
