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国家药监局药审中心关于发布《药物临床试验亚组 分析指导原则（试行）》的通告（2020年第64号）
为进一步探索药物临床试验中不同特征患者的疗效和安全性差异，评估不同亚组可能的获益-风险，为申办方提供药物临床试验中亚组分析的设计、实施和评价的指导性建议，药审中心组织制定了《药物临床试验亚组分析指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 国家药品监督管理局药品审评中心 2020年12月31日
目录
一、概述.................................................................1 二、亚组的识别和定义.........................................2 （一）亚组的识别...............................................2 （二）亚组的定义...............................................3 三、亚组分析的类型...........................................3 （一）探索性亚组分析.......................................4 （二）支持性亚组分析.......................................4 （三）确证性亚组分析.......................................5 四、一般考虑........................................................5 （一）生物学合理性 ........................................5 （二）异质性......................................................6 （三）一致性......................................................6 （四）可信度......................................................6 五、确证性亚组分析...........................................8 （一）亚组的选择..............................................8 （二）试验设计..................................................8 （三）多重性......................................................10 （四）结果的解释..............................................11 六、支持性亚组分析.........................................11 七、其他考虑.....................................................13 （一）非劣效试验中的亚组分析.....................13 （二）安全性亚组分析.....................................14 （三）与监管机构的沟通.................................15 八、参考文献.....................................................15 附录1. 词汇表...................................................19 附录2. 中英文对照表.......................................21 附录3. 亚组分析与设计研究案例 ..................22
药物临床试验亚组分析指导原则（试行）
一、概述 参与临床试验的患者由于受各种因素（如遗传学、人口学、环境、病理生理学、合并症、合并用药、区域等）的影响，往往具有不同程度的异质性，从而可能导致试验药物在不同患者中的疗效不同。临床试验中将具有不同特征的患者分组，是探索不同患者人群之间疗效差异的直观方法，同时也是获益-风险评估不可缺少的一部分。 对于事先未设定亚组分析的临床试验，在对亚组结果进行解读和下结论时需要特别慎重。事后根据数据驱动寻找有统计学意义的亚组，会导致总 I 类错误率膨胀，其结果通常不能用于确证该亚组的有效性。此外，因亚组的样本量较少而导致检验效能不足，可能会影响试验药物在这些亚组人群中疗效的精确估计，或者无法得出各亚组间疗效一致的结论。 本指导原则中将目标适应症人群称为总体人群，将通过入排标准纳入临床试验的人群称为全人群。亚组人群（简称亚群）指总体人群中具有某些特征的一个子集，亚组是全人群中的一个子集。亚组分析是指针对试验药物在亚组中的疗效和/或安全性进行试验设计与统计分析的过程，亚组是亚群的一个样本，将亚组结果推广到亚群时需要考虑亚组对亚群的代表性问题。 本指导原则主要阐述了亚组的识别和定义、亚组分析的类型、一般考虑以及确证性临床试验中的亚组分析等方面的内容，旨在为申办者能够在临床试验中对亚组分析进行正确地设计、实施和评价提供指导性建议。本指导原则主要适用于以支持药品注册上市为目的的确证性临床试验，也可供以非注册为目的的临床试验参考。
二、亚组的识别和定义 （一）亚组的识别 亚组的识别一般基于早期临床试验或确证性临床试验的探索性分析，可以使用定量的方法，如交互树和递归分割树等方法；也可以根据文献报道或者医疗实践积累的知识进行识别。 亚组识别主要关注不同亚组间疗效的差异及其临床意义，本质上属于探索性研究，一般无须控制总 I 类错误率。进行亚组识别时应考虑的因素包括但不限于以下几个方面：①临床上的可解释性；②临床上的可操作性；③药物的作用机理；④定义亚组的变量个数和类型（如连续变量、分类变量）；⑤误分或漏分亚组两种情况带来的风险；⑥亚组识别模型的选择（不宜过于复杂，以避免过拟合）。 （二）亚组的定义 亚组通常由患者的一个或多个内在和/或外在因素（见 ICH E5）来定义，而且应具有一定的临床意义。这些变量通常是基线变量，包括人口学特征（如年龄、性别等）、实验室检查指标、基因组相关标志物、疾病的严重程度或分型、临床状况（如合并症、伴随用药）、地区（如国家、试验中心）和环境因素等。 实际应用中，亚组大多由一到两个变量来定义，例如把研究对象按照年龄分为 18-65 岁和≥65 岁两个年龄组；又如在抗肿瘤药物研究中，把患者按照 ECOG 评分和基因突变（或基因表达）水平，分成不同的亚组。需要注意的是，使用多于两个变量定义亚组的情况比较少见，主要是因为：①定义亚组的变量过多，容易出现误分的情况；②使用多个变量定义亚组时，对亚组分析结果的解释往往出现困难。当亚组的定义确实需要涉及多个变量时，可以考虑将这些变量通过一定的方法转换成单一的风险分数，并以此来定义亚组。例如抗肿瘤药物试验中常用的 ECOG 评分，反应了患者自我保健、日常活动和体能状况等综合能力。 |
