六、支持性亚组分析 一般情况下，确证性临床试验的目的是验证药物在全人群中的有效性以及各主要亚组之间疗效的一致性，后者通过支持性亚组分析来实现。常用的支持性亚组分析方法包括但不限于：①描述性分析（如疗效的点估计）和区间估计；②图形显示（如森林图）；③模型法（包括协变量校正分析在内的估计、亚组与处理交互作用的检验等）。使用何种方法应在临床试验方案及统计分析计划中充分考虑和说明，当不同方法间结果不一致时需要进一步分析其不一致的原因。 需要指出的是，当各亚组的样本量较少或亚组间样本量分布不均衡时，药物与亚组变量交互作用的检验效能往往不足。为此，可以考虑选取大于 0.05 的检验水准进行检验。如果交互作用显著，则提示试验药物在各亚组间的疗效可能不同。 在确证性临床试验中，如果试验药物的疗效在全人群中有统计学意义，通常需要报告亚组分析的结果（如各亚组疗效的点估计、置信区间、森林图、交互作用等）。需要注意的是，如果对全人群疗效和各亚组的疗效同时进行分析，则各亚组疗效与全人群疗效的方向应该一致，否则需要进一步分析其不一致的原因。 如果各亚组间的疗效差异具有临床意义，应考虑按照以下几个步骤探索其可能的原因： （1）定义亚组的变量是否与相应的预后或预测因素有关。这些因素通常从早期临床试验、文献报告或医疗实践中获知，可以是内在因素（如遇药物代谢酶相关的基因多态性等遗传因素）、外在因素（如疾病严重程度、吸烟状况和 BMI 等）或治疗方法（如不同剂量的合并用药）等。 （2）如果定义亚组的变量与相应的预后或预测因素有关，则应进行进一步分析。如首先分析预后因素是否具有预测作用，如果有预测作用说明该因素会影响患者对药物的应答或疗效；然后，分析预后因素在各亚组的试验组和对照组中的分布是否均衡，如果不均衡则其可能是造成亚组间疗效差异的原因。 （3）如果通过上述分析，亚组间疗效的差异仍无法解释，则需考虑进一步的探索性分析以识别造成此差异的其他可能原因，对试验结果给出合理的解释。
七、其他考虑 （一）非劣效试验中的亚组分析 在只有阳性对照的双臂非劣效临床试验中的亚组分析需十分谨慎。当在各亚组间对试验药疗效进行非劣效评价时，其结果依赖于阳性对照药相对于安慰剂的疗效在各亚组中的一致性。若阳性对照药相对于安慰剂的效应与定义亚组的变量有关时，则非劣效界值的选择应考虑这些特征变量在研究人群中的分布。由于非劣效界值的确定通常使用历史数据，因此，如果定义亚组的变量在试验人群中的分布与历史数据不同，则会影响非劣效检验结论的正确性。要强调的是，非劣效界值的确定应当基于阳性对照药疗效（相对于安慰剂）尽可能多的历史数据的 meta 分析结果，而不是基于主观选择部分试验数据或者部分亚组人群数据的分析结果。 （二）安全性亚组分析 安全性亚组分析主要用于研究与药物安全性相关的风险因素，即探究具有一定特征的亚组人群可能对药物产生的不良反应。安全性亚组分析可以由预后因素（如年龄、疾病分期、是否有并发症等）或预测因素（如基因分型等）定义亚组。 安全性亚组分析与有效性亚组分析略有不同，在有效性评价中划分亚组的因素用于划分安全性评价的亚组可能并不合适，因为：①药物的有效性和安全性一般使用不同的临床终点或者替代终点，其机理可能不同；②定义有效性亚组的变量（例如靶点受体）和安全性亚组的变量（例如年龄等因素）往往不同；③对可能导致潜在危害的药物，不同亚组患者的耐受程度可能不同（例如病情严重的患者为了治疗获益可能更容易耐受一定程度的不良反应），此时亚组的获益-风险评估非常重要。 亚组人群的安全性分析具有一定的挑战，特别是对低发生率或者潜伏期较长的安全性事件，由于样本量较小或随访时间较短，较难在试验期间发现和验证。如果现有数据提示试验药物在特定亚组人群中可能与某一严重不良事件（SAE）有潜在的关联，则需进一步评估试验药物在该亚组人群中是否会引起严重的不良反应，并且需要对其进行获益-风险评估。 （三）与监管机构的沟通 当临床试验设计包含确证性亚组分析时，鼓励申办者就临床试验设计中的关键问题与监管机构进行沟通，沟通的内容包括但不限于试验设计的类型、亚组的选择、I 类错误控制、一致性和可信性等方面。对于支持性亚组分析中的关键问题鼓励申办者与监管机构进行沟通。
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