附录 3. 亚组分析与设计研究案例
示例 1 确证性亚组分析案例:帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌的亚组分析 帕博利珠单抗单在获批用于 PD-L1 肿瘤细胞阳性比例分数（tumor proportion score, TPS）≥50％、且 EGFR 基因敏感突变阴性和 ALK 融合基因阴性的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗后，申办者进行了一项确证性亚组分析的 III 期临床试验确证该药在 TPS≥1%患者中的疗效。 试验的目标人群为既往未经治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（EGFR 和 ALK 基因均无突变）且 PD-L1 表达水平TPS≥1%的患者；试验目的是验证与铂类化疗相比帕博利珠单抗的优效性；主要终点指标为总生存率（OS）；预先定义三个确证性亚组：TPS≥50%、20%≤TPS<50%和 1%≤TPS<20%；检验水准为单侧 0.025，采用序贯检验法，即首先检验 TPS≥50%的亚组；如果该亚组有统计学意义，则再检验 20%≤TPS<50%亚组，否则终止检验；如果 20%≤TPS<50%亚组有统计学意义，则再检验1%≤TPS<20%亚组。随机分层变量包括地区、ECOG 评分、肿瘤组织类型和 PD-L1 TPS 比例分数，按照 1:1 的比例将 1274 名患者随机分配至帕博利珠单抗或铂类化疗。TPS≥50%亚组中，299例接受帕博利珠单抗，300 例接受铂类化疗；20%≤TPS<50%亚组中，114 例接受帕博利珠单抗，105 例接受铂类化疗；1%≤TPS<20%亚组中，224 例接受帕博利珠单抗，232 例接受铂类化疗。该研究的中位随访时间为 12.8 个月。 结果显示，TPS≥50%亚组: 帕博利珠单抗与铂类化疗中位OS（月）分别为 20.0 和 12.2，P=0.0003，HR 及其 95%CI 为0.69（0.56-0.85），达到统计学假设。20%≤TPS<50%亚组：帕博利珠单抗与铂类化疗中位 OS（月）分别为 17.7 和 13.0，P=0.0020，HR 及其 95%CI 为 0.77（0.64-0.92），达到统计学假设。1%≤TPS<20%亚组：帕博利珠单抗与铂类化疗中位 OS（月）分别为 16.7 vs 12.1，P=0.0018，HR 及其 95%CI 为 0.81（0.71-0.93），达到统计学假设。据此，帕博利珠单抗的适应症从 TPS≥50%扩展到 TPS≥1%。 示例2获益-风险评估案例:那他珠单抗治疗复发-缓解型多发性硬化症的获益-风险评估 那他珠单抗（Tysabri）是用于治疗多发性硬化症（MS）的单克隆抗体，该药获批后不久就被迫退市，其原因是两名患者在服用了该药后发生了进行性多灶性白质脑病（PML），这是一种罕见的不可治愈且易于致命的脑部感染疾病（18 个月的随访期内，约有 1/1000 的患者并发感染 PML）。经过对患者使用该药的获益-风险进行重新评估后，认为对于其他药物治疗失败或不耐受的复发-缓解型硬化症（RRMS）亚型患者，与现有的其他治疗方法相比，该药更有效，患者完全可以接受用药带来的风险。于是，该药重新获批仅用于在其他药物治疗失败或不耐受的 RRMS 亚型患者。 |
