药代动力学研究的主要测定参数有：药时曲线下面积（AUC）、最大血药浓度（Cmax）、达峰时间(Tmax) 、清除率（CL/F）、分布容积(Vd/F)、吸收速率(Ka)、半衰期(t1/2)等，以反映药物在人体的吸收、分布和消除（elimination，包括代谢和排泄）的过程。药物可通过代谢产生一个或多个具有活性/无活性的代谢物，或以原形药形式从机体排泄。药物和/或活性代谢物的浓度可用于建立、分析给药剂量与疗效或某一不良反应间的关系。 需注意药物的药代动力学参数均具有个体内及个体间差异，且差异程度在儿科人群中比成人更为显著。基于伦理的考虑，儿科药代动力学研究通常在罹患相应疾病的受试者中进行，与健康受试者相比可能会导致更高的个体间差异，但所获研究数据能更好地反映临床使用情况，可以为临床个体化给药提供依据。 当机体处于迅速生长及发育的年龄阶段时，根据儿科人群药代动力学研究结果来调整给药剂量是十分必要的。进行儿科人群的药代动力学研究需关注以下要点： 1. 吸收 在儿科人群中，因机体发育而产生的可能影响口服药物吸收的因素包括：胃的酸度、胃及肠道排空的速率、药物吸收部位的表面积、小肠的药物代谢酶和转运体、胃肠道的渗透性、以及胆道功能等。与之相似，因发育而体现在皮肤、肌肉、脂肪、体内水含量及血管形成程度方面的差异，也可影响通过肌内、皮下或表皮等途径给药后的药物吸收情况。 2. 分布 药物的分布可能受体内组分比例如身体总含水量及脂肪组织总量变化的影响。随着儿科人群机体的生长和发育，体内组分发生变化，药物的血浆蛋白结合率和组织结合率也发生改变，这些都可能会影响药物的分布。 3. 代谢 药物代谢的主要器官是肝脏，此外血液、胃肠道壁、肾脏、皮肤等器官也可同时参与药物代谢。机体发育导致代谢能力改变，会影响药物的吸收和清除。这一过程取决于肠道和肝脏等各类代谢器官参与药物代谢的程度。尽管已经认识到机体发育会导致药物代谢的变化，但针对某一药物在不同年龄段儿科人群体内药物代谢过程的认识仍然有限。总体而言，药物在儿科人群体内通过氧化、还原、水解等代谢途径可能会形成与在成人体内相同的活性代谢物，但是由于儿科人群的药物消除器官的成熟程度与成人可能不同，原药代谢的速率和代谢物形成的速率有可能存在差异。在药物开发早期过程中进行体外研究有助于了解药物在成人及儿科人群体内的生物转化途径。 药物经由肾脏排泄的过程受肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收的影响。由于儿科各年龄段人群的上述相关脏器细胞的成熟度不同，因此在肾脏排泄作为药物清除主要途径的情况下，年龄可能影响药物全身暴露水平，尤其是新生儿。同时，还应对其他排泄器官，如胆道和肺等的成熟度进行判定，以确定是否纳入影响因素。 5. 蛋白结合率 药物的蛋白结合率可能随受试者的年龄和合并疾病情况而变化，并且能够通过改变药物的分布和消除过程，对药代动力学产生影响。在某些特定情况下，对蛋白结合率及其影响因素等信息的认知可能是对血药浓度测定数据进行分析、确定相应的剂量调整方案时所必需的。通过血浆蛋白结合率的体外研究可确定原形药和主要活性代谢物的结合程度，并且鉴别出白蛋白和α1－酸性糖蛋白等主要结合蛋白。可通过检测最高和最低浓度获得血浆蛋白结合率线性程度的考察结果。 6. 遗传药理学 药物代谢酶基因编码的遗传多态性会直接影响其对药物的处置，包括吸收、分布、消除等环节。因此，在符合相关法规管理要求和伦理学要求的前提下，开展某些治疗儿科疾病药物的药代动力学研究时可以考虑同时收集药物基因组学研究数据，用于揭示基因的遗传多态性与药代动力学特点之间的关系，为儿科药物的研发和个体化治疗提供依据。
儿科人群药代动力学研究方案设计的首要考虑是保障受试儿童的安全性，符合伦理和科学的要求，并确保研究数据的质量及可靠性。 在研究设计时，应充分参考和应用已有的研究数据，例如成人药代动力学研究数据，或者其他种族或国家地区儿童的药代动力学数据。在已有研究数据的基础上，根据药物的药代特征，并结合剂型和儿科人群生长发育的特点来设计单剂量和多剂量的药代研究。 对于成人PK研究显示线性药代动力学特征的药物，一般进行儿科患者单剂量的PK研究，必要时进行多剂量稀疏采样的群体药代动力学（Pop PK）研究。反之，则应在儿科患者中进行单剂给药及多剂给药达稳态的完整PK研究，以考察药物吸收、分布和消除的任何非线性特征以及任何存在与作用持续时间相关的剂量差异。如果某一药物的应用目标是儿科整体人群，应在儿科人群各个年龄组中进行研究以获取相应的药代动力学数据；在研究期间还应考虑对给药剂量进行调整。在研究实施中，一般应按照成人、青少年、儿童、婴幼儿等年龄段顺序逐步进行，并密切监测其安全性。尽可能使受试者从临床研究中直接或间接地获益。 鼓励建立定量机制模型来预测药物的药代动力学行为，以支持儿科临床研究的计划和实施。生理药代动力学（PBPK）模型适用于考虑年龄对药物吸收、分布、代谢和排泄产生的影响以及相关的某些病理生理状况。在外推到儿科人群之前，应首先采用从成人中获得的临床数据建立PBPK模型，并进行良好的系统验证。 在药代动力学研究推进到较低年龄的下个组别前，可以运用PBPK模型方法预测后续组别的体内暴露水平；每个组别的药代研究完成后，可比对模型预测和实际结果，对模型进行验证和优化，并调整对后续组别的预测结果。建立一个具有预测能力的模型有利于提高评估药物临床应用的获益/风险能力。 由于试验药物在儿科尤其是新生儿或婴幼儿人群的安全性信息十分有限，需要对在药代动力学初始研究中采用的给药剂量进行仔细考量，可以使用PBPK模型来帮助确定每个年龄组的最佳给药剂量和给药方案。一般考虑的因素包括：①新制剂（儿科人群用）与原制剂（成人制剂）相比较的药物相对生物利用度；②儿科研究人群成长的生理病理特点，尤其是发育过程中相关酶和转运蛋白活性的变化；③药物的生物学活性和毒性；④成人或其他儿科人群的药代动力学数据；⑤儿科用药剂型可能导致的药物吸收的改变。⑥类似作用机制药物儿科人群PK/PD数据的参考信息。 估算的起始给药剂量一般由成年人给药剂量外推获得。应将在成人中获得的ADME结果与儿科研究人群生理发育的情况相结合，修正估算的起始剂量。通常以mg/kg（公斤体重）或mg/m2（体表面积）为单位表达。 最初的剂量可基于上述提及的因素，依据药物是否已获得某些儿科的应用经验来确定，并采用药物在成人中暴露数据计算剂量的方法来完成剂量调整。随后再根据初始研究中的临床观察和体内药物和/或其代谢物的浓度测定结果进行后续剂量的调整。 目前，基于成人PK/PD与药理生理关联研究数据建立的群体药代动力学和药效动力学（Pop PK/PD）模型及生理药代动力学模型（PBPK）的应用，为确定儿科人群的起始剂量提供了更多的支持和选择依据。 |
