（二） 主要研究内容
1.主要研究
1.1采用离体动物或人心肌细胞、培养心肌细胞系或克隆的人离子通道的异种表达体系测定离子流。
1.2测定清醒或麻醉动物的ECG参数。
1.3在离体心脏标本进行动作电位参数测定，或在麻醉动物中进行能体现动作电位时程的特异性电生理参数检测。
1.4在离体心脏标本或动物进行致心律失常作用测定。
可先进行1.1、1.2研究，再进行1.3、1.4研究。
综上所述，可采用体内外方法从4个不同方面对受试物的QT间期作用进行研究，并且相互之间有互补作用。
2.追加研究
当非临床研究的结果不一致，和/或临床研究结果与非临床研究结果不一致时，可通过回顾性评价和追加研究进行分析。此种情况下，追加的研究结果可能成为综合风险评估的重要组成部分。
追加的研究是为了更深入地了解或提供更多的关于受试物潜在的延迟人心室复极化和延长QT间期的作用。这些研究可以提供更多有关作用强度、作用机制、剂量反应曲线的斜率或最大反应幅度的信息。追加的研究可以针对某一特殊问题设计试验，因此各种体外或体内的研究设计都可应用。
在选择和设计追加研究中，以下内容需与已有的非临床和临床信息一并考虑：
·用离体心脏测量记录动作电位以评价心室肌复极化；
·在麻醉动物用一些能反映动作电位时程的特殊电生理参数；
·动物的种类和性别的选择；
·用代谢诱导剂或抑制剂；
·用目前已知阳性对照物或参比物；
·未研究的对其他通道的抑制作用；
·多时间点测定电生理参数；
·在清醒动物难以解释的作用，如受试物对心率、自主神经紧张的影响，或受试物的毒性，如震颤、抽搐或呕吐；
·如药物有蓄积、临床长期使用，需考虑多次给药的观察。
四、结果分析与评价
综合风险评估应该是基于科学的、对受试物个性化的考虑。这种综合风险性评估有益于临床研究设计和其结果的分析。应结合药效学、毒理学、药代动力学以及其他研究资料进行综合评价，为药物应用于人体的安全性提出建议。
风险评估应考虑受试物是否在化学结构或药理分类上属于可延长人QT间期作用的药物，如某些抗精神病类药物、组胺H1受体拮抗剂、氟喹诺酮类等。这可能会影响参比物的选择并会纳入综合风险评估中。 对QT间期影响的非临床研究策略如下图
五、参考文献
1.ICH, ICH Guidance for Industry ICH S7A：Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals, 2001.
2.ICH, ICH Guidance for
Industry ICH S7B：Safety Pharmacology
Studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization （QT interval prolongation）by Human
Pharmaceuticals, 2005.
3.Liu T, Brown BS, Wu Y,
Antzelevitch C, Kowey PR, Yan GX.Blinded validation of the isolated
arterially perfused rabbit ventricular wedge in preclinical assessment of
drug-induced proarrhythmias, Heart Rhythm 2006; 3: 948-956.
六、附录—试验方法
（一）体外试验
评价药物对离子电流的影响，主要包括IKr和其他几种参与心肌电活动的重要离子通道。体外IKr试验是采用原代心肌细胞或表达IKr通道蛋白（如由hERG编码的蛋白）的细胞系评价药物对离子电流的影响。相关研究方法见参考文献。检测中获得IC50的基本参数项目列于表2。
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