（三）中医证候 更年期综合征常见的中医证型：大体分为肾阴虚、肾阳虚、肾阴阳两虚。但在临床实际中，多表现为各种兼夹证，如肝肾阴虚、心肾不交等。 如在中医理论指导下的组方，应根据处方功效、治疗原则合理确定中医证候并提供充分依据。建议充分考虑不同中医证型在患者中的实际分布。 鼓励进行证候探索性研究。如可在Ⅱ期试验中进行不同证候与疗效相关性的研究，用试验的方法探索不同证候与疗效是否存在相关性以及所研究药物适宜的中医证候。鉴于目前证候客观化、标准化研究的基础和现状，临床试验设计中，证候相关辨证标准、疗效标准应采用较成熟的、规范的、公认的标准；如自行制定标准，应提供能充分证明合理的依据。另外，应考虑辨证标准和证候疗效判定标准的不同。 本指导原则针对中药以及天然药物，因此，在具体药物的临床研究中，是否限定中医证候，需要结合所研究药物的实际情况而定。如处方依据非中医理论指导，可不一定限定中医证候。
（四）纳入标准和排除标准 1.纳入标准 建议纳入： （１）年龄≥40岁、≤60岁的妇女，月经紊乱或停经3个月以上，且FSH>10U/L。 （注：仍有月经者应在月经第3天检测FSH。） （2）人工绝经或卵巢去势的女性应至少6周，且FSH>10U/L。 （3）Kupperman 评分不小于15分者。 （4）如药物组成按照中医理论指导，必须规定适宜的中医证候。 如有必要，研究中可进一步区分不同年龄层次、不同时段的更年期综合征患者，应在方案中作出详细规定。 2.洗脱期 受试者若使用过同类中药治疗，建议不少于4周的洗脱期。 受试者若使用过单独的雌激素或使用过雌/孕激素的联合治疗，建议洗脱期如下： （1） 试验前曾经阴道使用过激素类制剂（环、乳膏或凝胶）者，洗脱期不少于1周； （2） 试验前曾经皮使用过雌激素或雌/孕激素类制剂者，洗脱期不少于4周； （3） 试验前曾经口使用过雌激素和/或孕激素治疗者，洗脱期不少于8周； （4） 试验前子宫腔内曾使用过孕激素治疗者，洗脱期不少于8周； （5） 试验前曾使用过孕激素埋植和单独的雌激素针剂者，洗脱期不少于3个月； （6） 试验前曾使用过雌激素埋植或孕激素注射剂者，洗脱期不得少于6个月。 3.排除标准 排除病例中尤其注意应包括下列疾病：甲状腺功能亢进症、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压病或嗜铬细胞瘤、神经衰弱、精神病以及其他与主症密切相关的疾病。 （1） 所有受试者应在筛选时进行乳腺X线检查或乳腺超声检查，发现乳腺恶性肿瘤证据应排除，重度乳腺增生者应排除。 （2） 所有有子宫的受试者应在筛查时作子宫B超检查，发现下列情况者应排除：子宫恶性肿瘤；子宫肌瘤>2cm者；绝经后期妇女，子宫内膜厚度≥0.5cm者；子宫内膜息肉。 试验方案中应明确为排除相关疾病而需进行的检查项目、检测方法、检测时间以及判定标准等。
（五）试验方法 临床试验方法，应紧密围绕试验目的进行设计。由于试验目的不同，试验设计上可能存在较大的差别，如观察周期、对照组设置、疗效指标等。应注意不同类型假设检验（如优效性假设检验、等效性假设检验、非劣效性假设检验）的区别。 前期的研究结果应为后续研究设计提供支持，如临床研究的试验设计应充分考虑临床前药效学、毒理学研究结果，确证性试验应以探索性研究为基础等。 1.分组设计 针对更年期综合征的相关临床研究，主要评价指标为症状、体征，在疗效判定过程中容易受到主观因素的影响。为避免主观因素可能导致的试验结果的偏倚，应采用随机、双盲、平行对照的试验方法。 随机化过程中应充分考虑分层因素，并注意对中心效应的控制，方案中应就随机化的隐藏方法予以具体说明。 需制定切实可行的方案，保证受试者、研究者、监查员和数据分析人员在研究过程中均处于盲态，并保证受试者分配的组间和中心间的均衡性。 2.对照选择和比较的类型 根据试验目的，合理采用优效性、等效性或非劣效性设计。一般来讲，对于更年期综合征的临床研究，建议尽量采用安慰剂对照，因其可以更客观地反映受试药的有效性和安全性；也可采用阳性药和安慰剂的平行对照，以提高检测的客观性和灵敏度。 阳性对照药的选择应有严格的标准，其对相应指标的效应应已经由设计良好且有充分样本的优效性试验所确定和定量，可以被可信地在良好设计的阳性对照试验中表现出相似效果。为此，新的试验必须与之前的有效性试验具有同样而且重要的设计特点（主要指标、剂量、疗程、评价标准等）。在等效性或非劣效性假设检验的设计中，还必须制定检验界值δ，这个检验界值应为临床普遍认可并能被接受的最大差值，并且应小于在阳性对照的优效性试验中所观察到的差异。等效性试验需指定阳性药的上界和下界，非劣效性试验只需要确定阳性药的下界。 3.疗程 可根据试验目的，结合所研究药物的特性以及前期研究结果，充分考虑疗效和安全性要求，合理制定疗程。建议充分考虑中药的作用规律和特点。另外，还应考虑更年期综合征患者常需反复用药的情况，在临床试验设计中，从安全性和有效性综合考虑，予以较充分的暴露时间。推荐临床研究中给药期不少于8周。 4.随访 为了解药物的作用特点和远期疗效，应重视随访期设置，并注意说明对访视对象的规定、随访指标、程序和方法等。随访期推荐1～3个月。 5.对违反方案、中途退出及失访病例的处理 设计方案中，应对违反试验方案的各种情况、中途退出及失访和缺失值的处理方法进行说明，应包括如何减少这些问题出现的频度和在数据分析中出现这些问题时如何处理和分析的方法。 对于中途退出及失访病例，应以其最后一次访视结果结转后进入全分析数据集（FAS）进行疗效分析。
（六）有效性评价 有效性评价方法、观察指标和疗效判定标准应根据研究目的合理确定。不同研究目的，其疗效评价方法、疗效指标、疗效判定标准也不相同。在对中药的效应观察中必须充分考虑到中药的作用特点和规律。 每个试验中主要指标、次要指标及判定标准应在设计方案时即予以确定，确证性研究中揭盲后重新定义主要指标是不可接受的。 疗效指标中主要指标（和次要指标）及其选择理由均应在设计方案中加以说明。疗效指标的选择及判定标准应考虑到相关研究领域的公认度和标准化。主要疗效指标及其判定标准应能准确且可信地反映受试药的主要临床疗效。 针对更年期综合征药物的有效性研究，可以将自觉症状量化后作为疗效指标进行客观评价，但应加强试验过程中的质量控制。 复合指标和全局指标也可合理使用。但必须对其信度、效度、灵敏度加以谨慎地考虑并提供充分的依据。 以下举例说明更年期综合征不同试验目的选择疗效指标及评价方法的考虑： 1.如针对中医证候改善情况，可以选用相关证候疗效评价量表进行疗效评价，但所采用的量表，应有充分的合理性依据。 2.改善更年期综合征症状 可以Kupperman Index作为评价有效性的指标。建议采用国内改良的Kupperman评分法（见附录）。 改善更年期综合征主要症状，建议最基本的疗效分析应符合临床和统计学认识，其疗效结果显示在一定的治疗期内试验组有关症状的频率和/或严重程度相对于（安慰剂）对照组而言有明显减少，并能在一定的治疗周期中持续。 改善更年期综合征生活质量，可应用基于更年期综合征临床研究的更年期生存质量量表，但应是已经过广泛使用的、公认的、成熟的量表。 |
