|
国家药监局药审中心关于发布《化学药品仿制药溶液型滴 眼剂药学研究技术指导原则》的通告（2023年第8号）
为了规范和指导化学仿制药溶液型滴眼剂的药学研发，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则》（见附件）。 根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则 国家药监局药审中心 2023年2月6日
化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则
一、概述 眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。眼用制剂可分为眼用液体制剂（滴眼剂（溶液、混悬液或乳状液）、洗眼剂、眼内注射溶液）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。[1] 本指导原则适用于化学药品仿制药溶液型滴眼剂。 本指导原则结合溶液型滴眼剂仿制药的制剂特点，提出仿制药开发过程中药学研究的技术要求，旨在为该类仿制药的研发提供技术指导。涉及的一般性问题可参照已发布的相关指导原则执行。 本指导原则的起草是基于对该类药物的当前认知，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技术指南将不断修订并完善。
二、整体研究思路 申请人应全面了解已上市滴眼剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展仿制药与参比制剂（RLD）的药学对比研究工作。
三、处方工艺研究 （一）处方 规格：仿制药的规格建议采用浓度结合装量的表述方式，对于单方制剂，示例如下：xx%（XXml：XXmg）；xx%（XXml：XXmg，按 CaHbNcOd计）；对于复方制剂，示例如下：XXml : 活性成分一 XXmg 与活性成分二 XXmg。仿制药活性成分的浓度应与参比制剂保持一致。[2] 装量：装量原则上应与参比制剂保持一致。 滴眼剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的 95%~105%[3-8]。申请人可以提交与参比制剂渗透压调节剂用量、缓冲剂用量和 pH 调节剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的质量属性（如渗透压摩尔浓度、缓冲容量、pH 值等物理化学特性）、安全性和有效性[9.10]。对于其他辅料种类和用量与参比制剂不一致的情况，必要时需进行相应的非临床试验、临床对比试验作为支持性依据。[3,6,8,11-13] 多剂量滴眼剂一般应加适当抑菌剂，抑菌剂的用量应按照《中国药典》四部通则 1121 抑菌效力检查法进行筛选确定。处方的抑菌效力应符合中国药典抑菌效力检查法的规定，并确保其可保障产品整个生命周期（包括使用期）的质量要求[14-16]。 辅料的浓度或用量需符合相关辅料数据库中眼用用途的限度要求，或提供充分依据。 过量投料建议参考 ICHQ8 相关要求。 （二）生产工艺[17-22] 1．工艺研究 滴眼剂为无菌制剂，常用生产工艺为无菌工艺，应参考灭菌/无菌工艺相关的指导原则进行研究和验证。 按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。 根据生产工艺进行过滤器相容性研究。参考《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》，根据溶液的特点和生产工艺进行管路类（硅胶管）、密封件等直接接触药液器件的相容性研究。 2．工艺验证 2.1 无菌工艺验证 对于溶液型滴眼剂通常采用的无菌生产工艺，应至少进行并提交以下验证报告： • 除菌过滤系统验证； • 无菌工艺模拟试验验证； • 包装系统密封性验证：可参考《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》。 直接接触药品的内包材的灭菌方法及灭菌验证资料或供应商出具的相关证明资料。 • 保持时间（含化学和微生物）验证。 如生产中部分工序采用了湿热灭菌工艺，还应至少进行 灭菌工艺验证。 2.2 生产工艺验证 提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。 3．无菌/灭菌工艺控制 基于产品开发及验证结果，确定无菌/灭菌工艺控制要求，如除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试等）、灭菌参数（温度、时间），生产关键步骤的时间或保持时间。 对除菌过滤前/灭菌前料液的微生物污染水平进行常规中控监测。 4．批量 注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。[23] 同时应提交代表性批次的批生产记录及生产工艺信息表。
四、原辅包质量控制技术要求 （一）原料药 制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则、相关文件和国内外药典标准对原料药的质量进行充分研究与评估，必要时修订有关物质检查方法，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料，以满足滴眼剂工艺和质量的控制要求；对于高分子聚合物原料药，需关注影响制剂性能的功能性相关指标，如：分子量及其分布、聚合度、黏度、酯值（水解度）；同时需关注对元素杂质和致突变杂质的研究和评估。 制剂生产商需根据滴眼剂持续稳定生产的需要，对原料药来源和质量进行全面的审计和评估，在后续的商业化生产中保证供应链的稳定。 （二）辅料 应根据眼用制剂质量要求，合理制定辅料的内控标准，关注关键辅料的质量特性对制剂关键质量属性的影响。除特殊情况外，辅料的内控标准应符合现行中国药典要求。 （三）直接接触药品的包装材料和容器[24-27] 应根据参比制剂所用包材和产品特点选择合适的包装材料。原则上，所选择内包材在对产品保护性、功能性方面，应不低于参比制剂所用包材。 滴眼剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药监局颁布的包材标准，或USP、EP、JP 的要求。 可参考《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》等相关技术指导原则开展包装材料和容器的相容性研究。 根据加速试验、长期试验和包材相容性研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性，建议在稳定性考察过程中增加样品倒置（平放）等考察，以全面研究内容物与内塞等密封组件、标签和/或油墨的相容性。 |
