五、质量研究与控制技术要求[1,15,16,28-29] （一）建议根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验，提供充分的试验资料与文献资料。 （二）通常滴眼剂的质量属性包括但不限于以下研究：性状、鉴别、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压摩尔浓度、pH值、黏度（如适用）、相对密度、可见异物、有关物质（异构体）、元素杂质、无菌、含量测定、滴出量、装量/装量差异、缓冲容量（如适用）等。 若制剂处方中添加了抑菌剂、抗氧剂等，需对抑菌剂含量、抗氧剂含量进行定量检查（包括整个货架期）。 1.有关物质 重点对制剂的降解产物进行研究，包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物。原料药的工艺杂质一般不需要在制剂中进行监测或说明。根据产品的特点，按照相关技术指导原则以及国内外药典的收载情况，科学合理的选择有关物质检查方法，并进行规范的方法学验证。 结合相关技术指导原则要求，参考参比制剂的研究信息和国内外药典收载的杂质信息，制定合理的有关物质限度。 2.异构体 对于存在几何异构体和手性异构体等情况，根据产品特点和生产工艺等方面的研究，确定是否订入标准。 3.致突变杂质 根据相关文献、参比制剂的情况，通过对生产工艺、产品降解途径的分析，判断是否可能产生潜在的致突变杂质，必要时进行针对性的研究，根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。 4.元素杂质 根据 ICH Q3D 的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。 （三）所申请产品应与参比制剂进行全面的质量对比研究（包括 pH、渗透压摩尔浓度、杂质谱、黏度、相对密度、滴出量、缓冲容量、含量等），保证所申请产品与参比制剂质量一致。原则上应提供多批次参比制剂的考察数据。 六、稳定性研究技术要求[3,10,30-34] 滴眼剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察。滴眼剂包装容器一般为半渗透性容器，需参照 ICH Q1A、“化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则”等设计试验条件（低湿条件），并增加对失水率的考察。应根据药液与包装系统（含标签、油墨）的接触情况，设置合理的稳定性考察样品放置方式。对低温下可能不稳定的滴眼剂建议进行低温试验或冻融试验。依据参比制剂说明书进行使用中稳定性试验，建议采用近效期样品，如不能获得近效期样品的数据，应在所递交的稳定性研究的最后一个时间点进行研究。 稳定性研究过程中，应考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目。若滴眼剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳定性研究中还需考察上述辅料含量的变化情况。 仿制药的稳定性应不低于参比制剂。根据稳定性研究结果，参照参比制剂确定贮藏条件。
七、参考文献 1. 《中国药典》2020 年版四部通则 0105 眼用制剂 2. EMA: QRD RECOMMENDATIONS ON THE EXPRESSION OF STRENGTH IN THE NAME OF CENTRALLY AUTHORISED HUMAN MEDICINAL PRODUCTS （AS STATED IN SECTION 1 OF SPC, AND IN THE NAME SECTION OF LABELLING AND PL）, November 2009. 3. FDA: ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards Guidance for Industry（Revision 2）, December 2016. 4.FDA:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Bromfenac%20sodium_ophthalmic%20solution_NDA%20021664_RV08-17.pdf. Recommended Mar 2009; Revised Oct 2017 5.FDA:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Latanoprost_draft_Ophthalmic%20solution_RLD%2020597_RC07-18.pdf.Recommended Sept 2008; Revised Jul 2017; Jul 2018. 6. 厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課《关于实施滴眼剂仿制药的生物等效性试验的基本思路》（平成 30 年） 7. EMEA/CHMP/QWP/396951/2006: GUIDELINE ON EXCIPIENTS IN THE DOSSIER FOR APPLICATION FOR MARKETING AUTHORISATION OF A MEDICINAL PRODUCT,19 June 2007 8. EMA/CHMP/QWP/708282/2018: Draft guideline on quality and equivalence of topical products, 18 October 2018. 9. TITLE 21--FOOD AND DRUGS CHAPTER I--FOOD AND DRUG ADMINISTRATION DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES SUBCHAPTER D--DRUGS FOR HUMAN USE, 314.94. Mar 29, 2022. 10. FDA: Considerations for Waiver Requests for pH Adjusters in Generic Drug Products Intended for Parenteral, Ophthalmic, or Otic Use Guidance for Industry（CDER）, April 2022. 11. EMA:https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ganfort-epar-product-information_en.pdf. 12.EMA:https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lumigan-epar-product-information_en.pdf. 13. FDA:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2006/021994s000_MedR.pdf. 14. FDA: Guidance for Industry ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers（CDER）, May 2014. 15. USP 〈 771 〉 OPHTHALMIC PRODUCTS—QUALITY TESTS. 16. Ph. Eur. monograph 1163 Eye Preparations. 17. EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015: Guideline on the sterilisation of the medicinal product,active substance, excipient and primary container. 6 March 2019. 18. 《无菌制剂 GMP 实施指南》, 2010. 19. 国家药品监督管理局.《除菌过滤技术及应用指南》（2018 年第 85 号）. 20. 国家药监局药审中心. 《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》的通告（2020 年第 53号）. 21. USP <1207>、<1207.1>、<1207.2>、<1207.3>. 22. 国家药品监督管理局药品审评中心.《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》（2020 年第 33 号）. 23. 国家食品药品监督管理总局药品审评中心.《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》（2018 年 6 月）. 24. 国家药品监督管理局药品审评中心.《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》（2020 年第 33 号）. 25. 国家食品药品监督管理总局.《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267 号）. 26. 国家食品药品监督管理总局.《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》（2018 年第 14 号）. 27. EMEA, CPMP/QWP/4359/03 and EMEA/CVMP/205/04: Guideline on plastic immediate packaging materials, 19 May 2005. 28. USP <51>、<789>、<788>. 29. JP <6.08> Insoluble Particulate Matter Test for Ophthalmic Solutions 30. ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testing of New Drug Substances and Products. 2003. 31. 国家食品药品监督管理总局.《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》. 32. FDA. Guidance for Industry ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, June 2013. 33. 化学药品注射剂基本技术要求（试行）（国食药监注〔2008〕7 号） 34. EMEA, CPMP/QWP/2934/99 : Note for Guidance on In-use Stability Testing of Human Medicine Products. September 2001. |
