（五）样本量 疫苗临床试验样本的大小取决于方法学和统计学考虑，同时是基于所采用的方法学、统计学及临床和流行病学的科学判定，并且视制品而异。在满足统计学要求的前提下，应不低于法规规定的样本量（见药品注册管理办法）。 临床试验中受试者的数量必须足够以确保结果可靠，疫苗效力试验的样本量应足够大，以得到精确的效力区间估计。通常情况下，不同的判定终点所需的样本量不同。 设计方案应说明每一个主要判定终点（免疫原性，安全性和效力）的研究所需样本量的计算，最终估计值决定了试验所需的受试者数目，同时应仔细考虑对疫苗获准上市审批所需的数量与可行性之间的平衡。 1．非劣效性试验 以临床保护为判定终点的疫苗效力非劣效性试验通常需要的样本量比安慰剂对照的优效性试验和以测定免疫原学指标为判定终点的非劣效性试验的样本量要大。 2．免疫原性评价 当免疫学指标是唯一的效力判定终点时，受试者应具有目标人群的代表性，样本大小应根据研究目的和研究设计决定，同时应考虑免疫反应测定的可变性。 3．效力评价 决定效力样本量的原则是以方法学和统计学因素为基础的，同时还有流行病学和科学依据，包括预期的疾病发生率和流行情况（区域性传播，流行性传播，或低发病的疾病）。不同产品、不同试验考虑的细节也有所不同。 4．安全性评价 常见不良反应的比较研究及为发现严重的、不常见不良反应事件的队列研究通常需要大样本才足以发现小的差别。评价常见的局部反应，每组需要近300名受试者。但是，考虑到疫苗的类型、疾病指征和目标人群的不同，为提供可靠的安全性数据，注册前的随机对照试验较合适的样本是5000人以上。 人群中的不常见和罕见不良反应的监测需要对人群进行长期前瞻性研究，在进入市场之前这种试验通常不可行，需从上市后监测研究中获得，其研究方法为回顾性队列研究和/或病例对照方法。
（六）随访持续时间 应在方案中明确说明随访持续时间、间隔和次数。应通过临床试验的结果评价疫苗的接种程序。原则上，所有疫苗需建立长期的评价计划，应在最后一次疫苗接种后至少观察六个月，但随访持续时间还依赖于选择的判定终点（临床保护、免疫学指标和安全性）、疫苗接种策略和疫苗的特点和类型。 长期随访可在整个受试人群或一个相关分组人群中进行。 计划免疫疫苗，随访时间应至少为最后一次疫苗接种后观察一年，以获得有关持续性保护和加强免疫方面的血清学和临床资料。当研究目的是评价安全性时，应以个案病例为基础考虑随访时间。应该获得尽可能多的受试者在整个随访时间内的信息，直到记录所有的最终结果。
六、伦理学考虑 （一）概述 临床试验是在人体上实施，因此应遵循医学论理的原则，保证受试者的权利、安全和健康。任何研究均应由独立的伦理安全委员会审查获得许可，并与国家GCP标准一致。没有知情同意，受试者不能参加临床试验。对于儿童，应获得其父母或者监护人的同意并有书面的同意证明书。受试者是健康婴幼儿、孕妇和老年人时，应特别注意伦理考虑。用于婴幼儿的疫苗，在进行人体安全性试验时，应按先成人、后儿童、最后婴幼儿的顺序（各20人）分步进行。
（二）受试者保护 疫苗临床试验的受试者不应处于严重疾病和伤害的危险中，应采取适当措施确保受试者从科学创新中受益。同时，不应与现行国家计划免疫冲突和带来影响。经济落后地区人群感染疾病的危险性较大，不应将他们置于对其不利的研究中。
（三）伦理委员审查 伦理委员会的基本任务是审查疫苗研究建议书及其支持文件，应特别关注方案中的知情同意过程、文件和方案的可行性和适用性。 1．研究者的资格、经验是否符合要求；是否有充分时间参加临床试验；人员配备及设备条件是否符合要求。只有在符合这些要求，保证受试者安全、有效的前提下才能许可该临床试验，并使临床试验不至于因为设计不当和技术条件不够而失败。 2．试验方案是否适当。受试对象的选择要合理，并且使受试者在试验中可能获得的治疗利益大于承受的风险。方案中应事先确定在什么条件下必须终止试验，以保证受试者不受严重损害。试验设计前应充分掌握情报资料，了解药物的安全性和有效性，并力求提高效力，减少不良反应。 3．受试者入选的方法和向受试者或监护人或法定代理人提供有关的信息资料是否完整、易懂；获取知情同意书的方法是否适当。 4．受试者因参加临床试验而受到损害或发生死亡时如何给予治疗或补偿以及相应的保险措施。 5．临床试验的最后结果要对病人有利。试验全过程，自始至终要充分考虑受试者获得的利益应大于承受的风险。 6．对试验方案提出的修正意见是否可接受。 7．审查受试者所承受风险的程度。
七、Ⅰ期临床试验 （一）当有动物模型可以评价免疫原性/效力时，在临床试验开始前应提供在动物模型上的研究数据。如果没有适宜动物模型，用替代方法和/或体外试验获得的相关数据也可作为支持临床试验计划的依据。 （二）通常Ⅰ期临床试验是小范围研究（20-30人），重点是确保临床耐受性和安全性。Ⅰ期临床试验应在适宜的实验室条件支持下，仔细监测和实施。应避免同时使用其他疫苗或治疗药物。 （三）Ⅰ期临床试验所需剂量、疫苗接种时间、接种途径或疾病发生的危险等,可能存在某些方面的差异。原则上应在成人中进行。必要时，可采取高、中、低三种剂量，每组8-10人，观察临床耐受性。 （四）减毒活疫苗（病毒或细菌）可能在接种者和接触过程中造成严重感染。评价应主要考虑排毒、接触传播、遗传稳定性和返祖（毒力回升），因此，需对研究现场进行严密监控与调查，候选减毒疫苗早期研究应对疫苗初步剂量范围、免疫应答、感染临床表现和过敏原性（速发、早期和后期）作出评价。Ⅰ期临床试验应提供排毒、返祖、接触传播和遗传稳定性的研究结果。
八、Ⅱ期临床试验 （一）Ⅱ期临床试验目的是为证明疫苗在目标人群中的免疫原性和安全性，最低样本量为300例。应严格设计，适当实施和分析以从中得出支持大范围的Ⅲ期效力试验将采用的适宜剂量的结论。 （二）应评价与宿主免疫应答有关的多种可变因素，如年龄、性别、母体或已存在的抗体，疫苗剂量、不同剂量的顺序或者间隔、疫苗免疫次数、接种途径，有条件时也应考虑基因型。 （三）减毒活疫苗接种后，还应动态监测至第2、3周或者更长。 （四）免疫应答 1．应仔细评价疫苗抗原的免疫应答，特别是与保护作用有关的特定免疫原诱导的免疫应答，如抗体水平、型别、亚型、特异抗体功能以及抗体滴度出现和持续时间。也应记录其他相关信息，如中和抗体、交叉反应抗体、细胞免疫和可能影响免疫应答的其他因素（如已存在的抗体，同期使用的疫苗和药物）。如果疫苗保护作用的基本机制是细胞的免疫，则在剂量探索试验中应建立合适的检测方法，以评价疫苗的保护作用。 2．符合免疫学指标（通常是血清阳转）判定标准的受试者，为有应答者（血清阳转）。应确定有应答者的百分比，并根据确定的判定标准（抗体和/或细胞免疫）进行描述。 3．对尚不清楚免疫学指标和保护作用是否相关的疫苗，应仔细研究免疫学反应的模式。应在整个研究阶段根据预先规定的间隔定期收集所有受试者的血清。对某些疫苗（如鼻腔接种疫苗）应考虑是否需要另外收集其他体液样品。Ⅱ期试验的免疫学数据应记录包括滴度的几何均数（GMT）、中位数、标准差（SD）和免疫前后血清抗体范围的数据。若疫苗判定终点是诱导抗体产生，应对免疫前、后抗体滴度或浓度达到规定（或已知保护性的）抗体水平的情况进行说明；必须使用已验证的检测方法。 4．在剂量反应关系基础上根据每个剂量的抗原量来推荐初始免疫的剂量、次数、持续时间及加强免疫的必要性。需考虑免疫持续时间以及加强免疫的必要性。 |
