九、Ⅲ期试验 （一）概述 Ⅲ期临床试验是为提供疫苗效力和安全性数据而设计的大规模临床试验。最低试验例数应不低于500例。血清学数据至少来自根据预定的时间间隔采集血清样本，至少收集一个中心受试者的血清样品，以及所有确定为疫苗免疫失败的人。Ⅲ期试验中应尽可能采取随机对照双盲和多中心设计。 若含相同抗原成分的疫苗已广泛应用，或疫苗相关疾病的发病率很低，可考虑用与临床保护相关的免疫学指标作为疫苗效力评价的替代终点，也可以用其他与保护作用相关的参数来评价。 在方案设计时，应考虑因各种原因退出试验人数对样本量的影响，并应对退出的原因进行分析。
（二）保护效力试验应考虑的因素 1．疫苗效力指免疫人群相对于未免疫人群发病率下降的百分率，为直接保护作用。 2．试验设计 效力试验通常有两种方法，分别为试验性研究和观察性研究。Ⅲ期试验中，评价疫苗对预防疾病或感染的金标准是前瞻性随机双盲对照的保护性效力试验。 3．随机双盲对照试验 （1）效力试验应按双盲、随机和对照要求设计。受试人群的免疫接种策略、地理分布和流行病学特征,决定了双盲、随机对照试验的选择和可行性。 （2）几种可能应用的方法 ①前瞻性队列研究； ②暴露前队列研究：如对旅行者接种疫苗的研究。 （3）应对疾病的发生进行双盲评价，以减少潜在的判定偏倚，真实反映疫苗的效果。随机化可避免研究分组产生偏倚，可发现疫苗和对照间的细小差别。 4．获得效力数据的其他替代研究方法 （1）根据疾病的发生率、流行病学情况、人口特征及疫苗的预期效力，可选择其他替代研究方法，但那些非随机双盲对照试验提供的效力数据必须经过验证。 （2）替代方法包括 ①续发率研究或家庭内接触研究（可随机化），为一种特殊类型的暴露前队列研究，样本小于其他随机对照试验； ②非对照、开放性研究：仅用在获取血清学反应和耐受等附加信息时使用； ③观察性队列研究：如果伦理学依据不支持双盲随机对照试验、需要长时间随访或临床保护判定终点的（如新生儿乙型肝炎疫苗接种）及所需个体数目太大不能作随访等非常情况，可考虑应用观察性队列研究。但实施大规模和长时间的试验难度较大，因此，申请者应充分考虑所确定的样本大小和试验持续时间； ④病例对照研究。 5．对照选择 （1）对照选择由多个因素决定，安慰剂对照通常在比较组中使用。当试验疫苗为联合组份时，可用已获批准的非研究组份作为对照疫苗，也可用与研究无关的预防其他传染病的疫苗，因此对照可认为是对其他疾病有效的疫苗，而阳性对照是可预防相同疾病的疫苗； （2）安慰剂对照：常用在评价新疫苗的保护效力时使用。无活性安慰剂或对其他疾病有效，但对所研究疾病无效的疫苗可作为单价疫苗对照。试验组与安慰剂组按1：1比例分配，而其他类型的研究该比例可为2或更高。 对多价疫苗，如其中包含预防新传染病的组份，对照中不应含有该组份；如这种新传染病疫苗已获批准或其效力和安全性已被证明，可包含在对照组中，但应单独进行接种； （3）当不符合伦理学或由于发病率较低，计算效力所需随访期较长而造成随机对照试验或续发率试验不可行时，可应用观察性队列研究获取支持性数据，这些数据可估计疫苗的效力； （4）发病率低，不能使用前瞻性对照试验时，可采用病例对照研究。 6．效力试验的一般考虑 （1）试验规模是以用临床保护判定终点或用与保护作用有关的免疫学指标为判定终点来确定。以临床保护判定终点为基础的效力试验，通常需要大样本，可能各组需几千名受试者。如果受试人群的预期发病率较低，为准确评价效力，也需大量受试者。若疾病发病率高，较小样本即可。 （2）如果以临床保护作用相关的免疫学指标为效力判定终点，在满足统计学评价的前提下，每组受试者所需要数目可以较小。 （3）阳性对照 ①如疫苗含一种新抗原或为不同剂型的已知抗原（如液体与冻干、佐剂改变、赋型剂、防腐剂或抗原剂量改变）或接种途径改变（如流感疫苗气雾吸入取代肌肉注射），需要应用抗原性相似的阳性对照进行比较； ②当阳性对照疫苗效力稳定性和有效性受疫苗质量、抗原变异、接种覆盖率及其他保护措施、地区、流行病学、社会经济及其他人群特征等因素所影响时，应考虑另设安慰剂对照作为内部对照。 （4）保护作用的考虑 ①临床试验是以预防疾病作为判定终点，但有时可能存在实施与伦理上的困难，应努力发现、建立保护作用与免疫学指标之间的相关联系； ②保护作用与免疫学指标相关联的研究可以群体或个体为基础。血清学分析所用实验室方法需经验证； ③以群体为基础的与保护作用相关联的特定抗体水平，是根据绝大多数免疫组人群免疫后具有该抗体水平来确定，而绝大多数易感人群（未免疫）检测不出，为此必须在Ⅲ期队列研究中测定免疫和未免疫人群中具有代表性和具有统计学意义样品的免疫学指标。与保护效果相关的抗体水平实际上是Ⅲ期试验疫苗的效力； ④对以个体为基础的与保护相关联指标的研究，免疫前和至少一次免疫后进行抗体水平测定。分析抗体水平与发病间的关联，目的是了解获得保护性的最低抗体水平（临界水平）。在Ⅲ期队列研究中，若以个体为基础，必须测定免疫后抗体水平，对用于测定与保护作用相关的免疫学指标的方法（抗体或细胞免疫）必须验证和标准化，以便不同临床试验数据间有可比性。为建立免疫应答与疫苗保护效力之间的联系，应确定他们之间的定性和定量 关系。 （5）保护作用持续时间和加强免疫的必要性。 ①随机对照试验可为保护期长短和是否需要加强免疫提供早期指征； ②对含新抗原疫苗的长期随访除考虑抗体应答与临床保护的关联外，还需对抗体反应的质量和动态进行观察，如抗体滴度、血清阳转率和回忆诱导等动态信息； ③疫苗效力试验完成后及疫苗批准上市后仍应对已受试群体进行长期随访研究，收集血清学资料，以进一步确定与保护作用相关性，以及为是否需要加强免疫及加强免疫程序提供数据。 （6）Ⅲ期试验的安全性评价 ①Ⅱ、Ⅲ期试验中，对安全性评价的描述和定义，一定程度上应与将来实际应用情况一致； ②应尽可能提供用来预防相同传染病、抗原性相似的阳性对照数据比较的结果。应在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验中特别注意安全性问题。包括基因改变的活疫苗对环境影响等； ③应彻底调查常见的不良反应，了解所研究产品的特征（如与其他药物、疫苗相互作用、年龄或流行病学特性导致的不同效果的因素等）。这些结果需通过进行大规模的随机试验而获得，涉及到临床流行病学、生物统计、实验室检测等很多方法； ④随机研究必须考虑到能发现常见不良反应（≥1/100～≤1/10）及罕见不良反应（≤1/10000〉的可能性； ⑤安全性评价对象应包括所有甚至仅（至少）接种过一个剂量疫苗的受试者，且安全性监测应从入选开始； ⑥在试验的早期阶段就应制定对所有受试者进行监测的计划和方案。若有Ⅰ、Ⅱ期临床试验的安全性数据，Ⅲ期中可以仅严密监测部分受试者（如每组几百人），以确定受试人群中常见和不严重的局部和全身反应。对其他的Ⅲ期受试者，应监测是否有重大或未预期的严重反应，如住院、死亡等事件； ⑦严重不良事件 涉及严重不良事件的资料须详细记录：病人试验编号或身份证号码；研究证明不良事件类型、发生时间、病人临床特征，包括任何亚临床疾病；同期预防接种和用药及采取的措施和治疗；事件起止、持续时间、结果及研究者对因果关系的评价。 虽然以群体为基础的研究通常不易得到引起不良事件的真正原因，但应尽可能调查每个病例与疫苗接种相关的生物学联系或/和因果关系。在注册技术审评中，须对不良事件报告进行审议，根据严重程度采取相应措施，如暂停产品开发（或仅是短期）或增加其他临床安全性研究以证实疫苗与反应事件之间的关系。 严重不良事件跟踪监测期的长短应根据其特性而定。应建立标准的病例报告书，用以记录严重不良事件信息，该报告书应从Ⅰ期临床开始使用。 免疫接种后的一些严重不良事件可能非常少，在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中观察不到。因此在Ⅳ期临床试验期间还应进行监控。 |
