（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。 1．原材料或起始原材料 * 变更理由说明； * 变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据； * 变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告； * 至少连续3批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订； * 生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。
2．培养基主要成份 * 变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告； * 培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料； * 非BSE牛源地的证明材料。
3．菌毒种、细胞株主代种子库 * 种子库制备、分析、检定资料； * 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品、成品的分析、生物学检测； * 应进行必要的安全、有效性研究，包括临床试验。
4．生产工艺部分变更，如增加、减少分离步骤或由精制改为柱层析 * 变更原因说明； * 工艺验证资料； * 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测； * 两种工艺条件下产品主要有效成分生物有效性和质量的比较及稳定性研究； * 应根据生产工艺变更的具体情况，进行必要的安全、有效性研究，必要时进行临床试验。
5．病毒灭活方法变更 * 变更原因说明； * 病毒灭活验证资料； * 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测； * 根据情况进行适当的临床试验。
6．培养时间改变 * 变更原因说明； * 培养时间的优化研究资料； * 变更前、后主要有效成分生物学变化的研究； * 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料； * 根据情况进行适当的临床试验。
7．分离、纯化方法的变更 * 变更说明； * 验证资料； * 变更前、后主要有效成分生物学变化的研究； * 变更前、后连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料； * 应进行适当的临床试验。
8．缓冲液、参数改变； * 变更原因及变更前后缓冲液组成对比； * 变更前后主要有效成分生物学变化数据资料； * 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测及稳定性研究资料； * 应进行适当的临床试验。
9．生产规模改变（单批10倍以上规模） * 关键设备、工艺变更后的验证资料； * 两种生产规模连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测的对比数据； * 新规模条件下产品质量的稳定性研究； * 根据情况进行适当的临床试验。
10．主要生产设备的变更（如消毒、冻干、分装、发酵罐、血液制品生产用离心机、压滤机） * 变更原因说明； * 变更后的设备和工艺验证资料； * 变更前、后主要技术参数的对比，及变更后的关键指标检测； * 变更前、后连续3批产品生产与质量分析资料； * 必要时进行稳定性研究；
11．防腐剂、佐剂、辅料； * 变更原因说明； * 变更后防腐剂、佐剂、辅料的配制方法及质量标准； * 变更前、后产品主要有效成分生物有效性的对比研究资料； * 变更后产品的质量标准； * 稳定性研究； * 必要时进行适当的临床试验。 |
