疫苗注册申请的关键性临床试验应采用随机、对照、盲法的试验设计。统计学假设检验类型和检验假设应在临床试验方案和统计分析计划中事先明确；原则上，不良事件的归因、临床终点事件（如致病病例等）的判定、免疫原性检测、统计分析计划的制订均应在盲态下开展，统计分析应基于统计分析计划进行。 疫苗临床可比性研究通常采用非劣效性的试验设计，疫苗的临床批（次）间一致性评价则采用等效性检验。等效/非劣效性检验一般采用置信区间法，计算率差（绝对风险差异，RD）、率比（相对风险比，RR）或组间GMT（或GMC）比值的双侧95%置信区间。 （一）免疫原性比较研究设计 非劣效/等效界值的确定是试验设计的关键参数之一。应根据对照疫苗的既往循证医学证据由申办方、主要研究者和统计师共同商定，确定的界值应不超过临床上能接受的最大差别范围且相对保守。 如果采用抗体阳转率作为主要评价指标，可综合分析对照疫苗既往临床研究结果对抗体阳转率进行保守估计，一般取其双侧95%置信区间下限的1/20至1/10作为率差的等效/非劣效界值。若采用率比法，抗体阳转率率比（试验疫苗/对照疫苗）的双侧95%置信区间（等效区间）应包含在（0.8,1.25）内；抗体阳转率率比（试验疫苗/对照疫苗）的单侧97.5%置信区间（非劣效区间）下限应不低于0.8。 如果采用GMT（或GMC）作为主要评价指标，一般试验疫苗/对照疫苗GMT或GMC比值的双侧95%置信区间下限（等效区间）应包含在（0.67,1.5）内；试验疫苗/对照疫苗GMT或GMC比值的单侧97.5%置信区间下限（非劣效区间）应不低于0.67。 若试验中涉及多个主要研究终点（如多价疫苗的临床试验等），试验设计时应根据检验假设考虑是否对统计学Ⅰ类错误进行调整。对于多价疫苗，等效/非劣效界值可在遵循保守原则的基础上适度放宽，可采用（0.5，2）。 （二）批间一致性临床研究设计 疫苗批（次）间一致性临床研究通常应对各批次试验疫苗的免疫原性两两比较，其结果应达到等效标准，即批次间的差别在临床可以接受的范围（等效界值）内。一般要求各批间GMT或GMC比值的95%置信区间落在（1/Δ，Δ）等效界值范围内（Δ主要为GMT的实验室允许的最大检测误差）。依据疫苗特点各批间GMT或GMC比值的95%置信区间通常选择（0.67，1.5）或（0.5，2）作为等效界值；应提供选择等效界值的依据。批次间一致性试验的样本量估算时应注意Ⅱ类错误膨胀所致检验功效的降低。 样本量的估算应符合统计学和技术评价相关要求。样本量的确定与设计类型、主要评价指标、等效/非劣效界值、检验方法、Ⅰ类和Ⅱ类错误有关。具体计算方法和过程中涉及统计量的估计值及依据应在临床试验方案中详细列出。疫苗临床可比性研究一般应结合对照疫苗的抗体阳转率和/或抗体水平及置信区间进行估计。需要注意的是，多价疫苗临床试验中当研究目的为疫苗各价抗体均须满足非劣效性要求时，样本量的估算应注意对Ⅱ类错误的调整，以保证试验有足够的把握度。 样本量的估算还应兼顾考虑安全性，其中试验疫苗组的样本量一般应不少于500例。若有同类疫苗安全性信号提示存在特定的安全性风险时样本量估算应尽量保守。 （四）统计分析人群和缺失值 统计分析人群应在试验方案中明确定义。在等效性或非劣效性试验统计分析时，可以用符合方案集和全分析集作为分析人群，两个分析集所得出的结论通常应一致，否则应分析并合理解释导致不一致的原因。 对于以免疫原性作为评价指标的等效/非劣效试验，一般应基于易感人群的全分析集和符合方案集的统计分析结果进行综合评价。 必要的亚组分析（如年龄层、易感和非易感人群的亚组分析等）应在试验方案中事先列出。注册临床试验中只有主要终点的统计学检验成立时亚组分析结果才可以作为支持性结论，否则应该在设计时考虑对I类错误的控制。 免疫原性数据中缺失值的填补应遵循保守的原则，低于检测限未检出的数值的填补方法应在方案中注明。免疫原性低于/高于检测限的数据和疫苗免疫前后抗体倒置等的处理原则上应保守并在试验方案中事先明确。 临床试验的数据质量是评价临床研究结果的基础。数据管理过程包括数据接收、录入、清理、编码、一致性核查、数据锁定和转换等环节，所有涉及数据管理的各步骤均需记录在案，以保证临床试验源数据的可核实性。数据管理应建立和实施质量保障与评估的措施，明确责任和权限，制定SOP，完善内部质量审核和稽查机制，保证质量。 临床试验数据的收集和管理可采用多种形式，但须提供相关资料体现整个临床试验过程有良好的质量控制，如编盲、盲底保存、随机分配、紧急解盲、数据核查、数据锁定、盲态审核和揭盲的SOP和原始记录等。从试验数据的采集到数据库的完成，均应符合GCP的相关规定，及国家局发布的《临床试验数据管理工作技术指南》和《临床试验的电子数据采集（EDC）技术指导原则》的相关要求。 按现行注册法规要求应提交所有的临床试验数据库（即锁定的原始和分析数据库），并附数据库结构以及变量赋值说明。鼓励疫苗临床试验中采用电子数据采集系统（EDC）以保证数据采集的及时、准确和完整性。
六、临床试验结果评价 疫苗临床试验的方案设计、实施过程和统计分析均应科学可行并符合相关法律法规和管理要求。采用免疫原性替代终点进行疫苗临床可比性评价时，还须考虑： 免疫原性检测方法和结果的评价应与公认的标准一致，在进行试验疫苗和对照疫苗免疫原性结果的比较分析和总结时，应提供包括免疫前、免疫后血清抗体阳转率、GMT/GMC及其置信区间的数据，还须分析免疫后抗体增长倍数。推荐使用反向累积分布曲线（也称逆向累积分布曲线；Reverse cumulative distribution curve，RCDC）的形式呈现完整的抗体滴度分布和比较情况，如接种前/后抗体滴度，试验与对照两组抗体滴度等。 安全性也是疫苗临床试验的重要评价终点之一。应全面分析试验疫苗在研究中获得的安全性数据，评价疫苗相关的预期不良事件（不良反应）的特征是否与对照疫苗趋同，在不良反应发生率和严重程度方面应体现优势或与对照疫苗相似；还应与上市同类疫苗临床研究历史数据进行分析比较。
1. 注册临床试验：以疫苗上市注册为目的而进行的临床试验。 2. 研究疫苗：指疫苗临床研发中所使用的任何疫苗，包括试验疫苗和对照疫苗。 3. 等效性试验（Equivalence Trial）：是指主要目的为确认两种或多种疫苗预防效果的差别大小在临床上并无重要意义的试验。通常以真正的效果差异落在临床上可接受的等效性界值上下限之间来表明等效性。 4. 非劣效性试验（Non-Inferiority Trial，NI）：是指主要目的为显示疫苗作用在临床上不劣于对照疫苗的试验。 5. 全分析集（Full Analysis Set，FAS）和易感者全分析集（mFAS）：FAS是指尽可能接近符合意向性治疗原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中以最少的和合理的方法剔除受试者后得到。mFAS是指由FAS集中所有易感者构成的数据集。 6. 符合方案数据集（PPS）和易感者符合方案数据集（mPPS）：PPS是指由所有随机化入组且充分依从于试验方案者构成的数据集；mPPS是指由所有PPS集中易感者构成的数据集。 7. 源数据核查确认（Source Data Verification，SDV）：是指评价记录在临床试验病例报告表中的数据与源数据一致性的行为，以确保所采集数据的完整性、准确性和可靠性，使得临床试验项目日后重现成为可能。 |
