（三）研究结果的分析及质量标准的制定 1、残留溶剂表示方法 1.1 允许日接触量 允许日接触量（permitted daily exposure, PDE）是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为 mg/天。某一具体有机溶剂的 PDE 值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。部分有机溶剂的 PDE 值见附录。由于国内目前尚未对此有系统的研究，附录中所列出的数据均是参考 ICH 残留溶剂研究指导原则中的数据。 1.2 浓度限度 在 PDE 表示方法的基础上，为了更加便于计算，引入了浓度限度（％）表示方法，其计算公式为浓度限度（％）＝PDE（mg/天）/（1000×剂量（g/天））×100％，其中剂量初步定为 10g/天。部分有机溶剂的浓度限度见附录。 1.3 两种表示方法的比较 以上两种表示方法在残留溶剂研究中均可行，但需要指出的是，PDE 值是绝对值，也就是说无论原料药、辅料和制剂，只要能明确各成分的溶剂残留量，以 PDE 值来计算是很精确的；而对于某一具体制剂来说，由于很难确定处方中各活性成分和各辅料的残留溶剂水平，因此以浓度限度来计算更为简便，只要日摄入总量不超过 10g，就无需进一步计算。综合以上情况并考虑目前国内的实际情况，由于大多数药物的日摄入量不会超过 10g（包括活性成分和辅料），浓度限度表示方式是目前更为简便可行的。当然，在某些原料、辅料或制剂的残留溶剂不符合浓度限度时，可根据实际测定的各种残留溶剂量及用法用量计算实际日接触量，并与 PDE 值比较，如符合限量要求则也属可行。 此外，虽然本指导原则采用浓度限度的表示方式，但由于 PDE值的精确性，药物研发者可采用适当的 PDE 值的方式进行残留溶剂研究。 2、质量标准制定的一般原则及阶段性要求 2.1 第一类溶剂 对于第一类溶剂中的苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯，由于其明显的毒性，无论在合成过程中哪一步骤使用，均需将残留量检查订入质量标准，限度需符合规定。 1，1，1-三氯乙烷因会造成环境公害而被列入第一类溶剂中，但是基于安全性数据计算得到的其在药物中允许存在的浓度限度与第二类溶剂相似，因此如果使用该溶剂，需要有严格的环境保护措施，是否需将残留量检测订入标准可以参照第二类溶剂进行要求。 如前所述，由于第一类溶剂的替代研究会在临床研究前、临床研究期间、注册标准试行期间、注册标准转正后等不同阶段进行，产品的质量标准需要根据替代研究的结果不断进行修订。若第一类溶剂始终无法替代，则质量标准中需要始终保留其残留量检查。 2.2 第二类溶剂 通常，可以根据临床前残留溶剂研究的结果制定临床研究用质量标准。为保障临床用药的安全性，一般情况下，对于有残留的有机溶剂，建议将其残留量检查订入临床研究用质量标准，限度需符合规定。 目前，在临床前所进行的质量研究工作中，一般以实验室规模产品为研究对象。基于残留溶剂的特点，即其研究结果与产品生产规模关系密切，实验室规模产品的研究结果有时并不能完全代表将来中试规模或工业化生产规模产品的质量，有时候实验室规模产品中可能完全除尽的有机溶剂在中试或工业化生产规模产品中可能还会有所残留，因此，根据多批中试和工业化生产规模产品的有机溶剂使用和残留情况制定注册标准是最有意义的。为此，建议在临床研究期间，以多批中试和工业化生产规模产品为研究对象，继续积累合成过程中所使用的第二类有机溶剂残留量检测数据，并根据结果进一步完善、修订临床研究用质量标准。通常，如果多批中试和工业化生产规模产品的检测结果充分提示某有机溶剂已无残留，那么其残留量检查可不订入质量标准；如果检测结果提示某有机溶剂仍有残留，那么质量标准中需要保留或增加其残留量检查。当然，也可以在标准试行期、甚至标准转正后继续积累产品的研究数据，并根据检测结果继续修订、完善注册标准。总之，为了保证注册标准的合理性、有效性，建议根据多批中试和工业化生产规模产品的研究结果确定产品的注册标准。 2.3 第三类溶剂 如 2.2 所述，通常，可以根据临床前残留溶剂研究结果制定临床研究用质量标准，一般情况下，对于有残留的有机溶剂，建议将其残留量检查订入该质量标准，限度需符合规定。 同样，考虑到实验室规模产品的研究结果有时并不能完全代表将来中试或工业化生产规模产品的质量，建议根据中试和工业化生产规模产品的检测情况进一步修订质量标准，形成最终的注册标准。 （四）需要关注的几个问题 1、附录中无限度规定和未收载的有机溶剂 对于目前尚无足够毒性资料的溶剂,在附录中未列出其 PDE 值和浓度限制。另外，还有一些在药物制备过程中可能用到的溶剂未在附录中列出。若在药物的制备过程中使用到了这类溶剂，建议药物研发者尽量检索有关的毒性等研究资料，关注其对临床用药安全性和药物质量的影响。同时，本指导原则也将逐渐完善这些有机溶剂的相关问题。 2、未知有机挥发物 在进行检测时，有时可能会出现一些未知的色谱峰，建议对这些未知色谱峰尽量进行定性研究，并进行定量控制。有时候定性研究是比较困难的，建议可参考对未知杂质限量控制的方法，控制未知有机挥发物的总限度。 3、多种有机溶剂综合影响 在药物合成过程中，通常会使用多种有机溶剂，目前对残留溶剂的控制基本是控制每种溶剂的残留量不超过各自的浓度限度，也就是说暂时没有考虑多种有机溶剂的综合影响。但由于目前的浓度限度是以每日摄取量为 10g 计算得到的，而事实上每日摄取量远低于 10g，所以目前的控制方法也可行。但当使用的溶剂很多，或残留量较大的情况下，建议关注多种有机溶剂的综合影响。 4、中间体的残留溶剂 目前，国外有通过控制中间体的第一、二类有机溶剂残留量进而控制终产品质量的方法，这种方法尤其适用于合成路线比较长的产品。国内一般是直接控制终产品的残留溶剂。由于国内对中间体的控制尚很不完善，所以目前仍建议直接控制终产品的质量。但在直接控制比较困难或中间体控制比较完善的时候，也鼓励药物研发者尝试通过多种途径有效地控制终产品的残留溶剂。 合成过程中所使用的起始原料可能是已有国家标准的原料药、尚未批准的原料药、化工中间体等。如果采用已有国家标准的原料药作为起始原料，可参考国家标准对其进行残留溶剂的控制。若国家标准中未控制残留溶剂，建议根据起始原料的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为起始原料，建议根据起始原料的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。 5、制剂工艺对制剂残留溶剂的影响 在制剂制备过程中，有时也会使用到有机溶剂，如包衣过程，透皮制剂制备、脂质体的制备等。建议在制剂的质量研究中，也对涉及到的有机溶剂进行残留量的研究和控制。 6、辅料残留溶剂的研究及对制剂的影响 辅料作为制剂的重要组成部分，其残留溶剂情况直接影响制剂的质量。 对于新研发的辅料，其残留溶剂的研究与前述原料药的残留溶剂的研究是一致的。对于目前制剂中经常使用的常规辅料的残留溶剂情况及其对制剂质量的影响，建议逐步予以关注。 |
