（四）结果评价 生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂量，其吸收程度和吸收速度没有明显差异。故对受试制剂与参比制剂的生物等效性评价，应从药物吸收程度和吸收速度两方面进行，评价反映这两方面的 3 个药代动力学参数即 AUC0→t、Cmax 和 Tmax 是否符合前述等效标准。 目前比较肯定 AUC 对药物吸收程度的衡量作用，而 Cmax、Tmax 依赖取样时间的安排，用它们衡量吸收速率有时是不够准确的，不适合用于具有多峰现象的制剂及个体变异大的实验。故在评价时，若出现某些不等效特殊情况，需具体问题加以具体分析。 对于 AUC，一般要求 90％可信区间在 80％－125％范围内。对于治疗窗窄的药物，这个范围可能应适当缩小，而在极少数情况下，如果经临床证实合理的情况下，也可以适当放宽范围。对 Cmax 也是如此。而对于 Tmax，一般在释放快慢与临床疗效和安全性密切相关时需要统计评价，其等效范围可根据临床要求来确定。 对于出现受试制剂生物利用度高于参比制剂的情况，即所谓超生物利用度（Suprabioavailability），可以考虑两种情况：1）参比制剂是否本身生物利用度低的产品，因而受试制剂表现出生物利用度相对较高；2）参比制剂质量符合要求，受试制剂确实超生物利用度。 结果的评价应结合研究目的出发，进行生物等效性评价的目的提供两制剂可替换使用的依据；进行生物利用度研究，则主要分析获得的相对生物利用度数值进一步指导确定新剂型的临床使用剂量。 （五）临床报告内容 为了满足评价的需求，一份生物等效性研究临床报告内容至少应包括以下内容（1）实验目的；（2）生物样本分析方法的建立和考察的数据，提供必要的图谱；（3）详细的实验设计和操作方法，包括全部受试者的资料、样本例数、参比制剂、给药剂量、服药方法和采样时间安排；（4）原始测定未知样品浓度全部数据，每个受试者药代参数和药时曲线；（5）采用的数据处理程序和统计分析方法以及详细统计过程和结果；（6）服药后的临床不良反应观察结果，受试者中途退出和脱落记录及原因；（7）生物利用度或生物等效性结果分析以及讨论；（8）参考文献。正文前应有简短摘要；正文末，应注明实验单位、研究负责人、参加实验人员，并签名盖章，以示对研究结果负责。 五、特殊制剂 以上研究方法主要针对普通口服制剂，在某些特殊剂型要求可能不同： （一）口服缓（控）释制剂 缓（控）释制剂因为采用了新技术改变了其体内释放吸收过程，因此必须进行生物利用度比较研究以证实其缓（控）释特征，但在实验设计和评价时与普通制剂都有不同。一般要求应在单次给药和多次给药达稳态两种条件下进行。由于缓（控）释制剂释放时间长，可能受食物影响大，因此必要时还应考虑食物对吸收的影响。 1. 单次给药试验旨在比较受试者于空腹状态下服用缓（控）释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，确认受试制剂的缓（控）释药代动力学特征。实验设计基本同普通制剂，给药方式应与临床推荐用法用量一致。 1.1 参比制剂：若国内已有相同产品上市，应选用该缓（控）释制剂相同的国内上市的原创药或主导产品作为参比制剂；若系创新的缓（控）释制剂，则以该药物已上市同类普通制剂的原创药或主导产品作为参比制剂。 1.2 应提供药物代谢动力学参数： 同样应提供（1）各受试者受试制剂与参比制剂的不同时间点生物样品药物浓度，以列表和曲线图表示；（2）计算各受试者的药代动力学参数并计算均值与标准差：AUC0→t、AUC0→∞、Cmax、Tmax、F
值，并尽可能提供其它参数如平均滞留时间（MRT）等体现缓（控）释特征的指标。 1.3 结果评价： 缓（控）释受试制剂单次给药的相对生物利用度估算同普通制剂。如缓（控）释受试制剂与缓（控）释参比制剂比较，如 AUC、Cmax、Tmax均符合生物等效性统计学要求，可认定两制剂于单次给药条件下生物等效；若缓（控）释受试制剂与普通制剂比较，一般要求 AUC 不低于普通制剂 80%，而 Cmax 明显降低，Tmax 明显延迟，即显示该制剂具缓释或控释动力学特征。 2. 多次给药试验旨在比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况。 2.1 给药方法：按临床推荐的给药方案连续服药的时间达 7 个消除半衰期后，通过连续测定至少 3 次谷浓度（谷浓度采样时间应安排在不同日的同一时间内），以证实受试者血药浓度已达稳态。达稳态后参照单次给药采样时间点设计，测定末次给药完整血药浓度-时间曲线。 以普通制剂为参比时，普通制剂与缓（控）释制剂应分别按推荐临床用药方法给药（例如普通制剂每日 2 次，缓（控）释制剂每日 1 次），达到稳态后，缓（控）释制剂选末次给药，参照单次给药采样时间点设计，然后计算各参数，而普通制剂仍按临床用法给药，按 2 次给药的药时曲线确定采样时间点，测得 AUC 是实际 2 次给药后的总和，稳态峰浓度、达峰时间及谷浓度可用 2 次给药的平均值。如用剂量调整公式计算 AUC（如以次给药 AUC 的 2 倍计），将会使测得的 AUC 值不能准确反映实际 AUC 值。 2.2 应提供的药代动力学参数与数据：
（1）各受试者缓（控）释受试制剂与参比制剂不同时间点的血药浓度数据以及均数和标准差； （2）各受试者末次给药前至少连续 3 次测定的谷浓度（Cmin）； （3）各受试者在血药浓度达稳态后末次给药的血药浓度-时间曲线。稳态峰浓度（Css-max）、达峰时间（Tmax）及谷浓度（C ss-min）的实测值。并计算末次剂量服药前与达 τ 时间点实测 Css-min 的平均值； （4）各受试者的稳态药时曲线下面积（AUCss）、平均稳态血药浓度（Cav）。 Cav＝AUCss／τ ，式中 AUCss系稳态条件下用药间隔期 0－τ 时间的 AUC，τ
是用药间隔时间； （5）各受试者血药浓度波动度（DFss）。 DF＝（Cmax-Cmin）/Cav×100％
2.3 结果评价：一般同缓（控）释制剂的单次给药试验的统计。 当缓释制剂与普通制剂比较时，对于波动系数的评价，应结合缓释制剂本身的特点具体分析。 另外，对于不同的缓（控）释剂型，如结肠定位片、延迟释放片等，还应当考虑剂型的特殊性来设计试验，增加相应考察指标以体现剂型特点。 （二）特殊活性成分制剂 如活性成分为蛋白质多肽、激素、维生素、电解质等，因为存在内源性物质干扰问题以及体内降解问题，所以生物样本分析方法的确定是其重点。同样建议参照国内外相关文献针对自身品种考虑。 （三）复方制剂 对复方化学药品制剂生物等效性研究，一般情况下某一成分的体内行为不能说明其它成分的体内行为，故原则上应证实每一个有效成分的生物等效性。试验设计时应尽量兼顾各个成分的特点。 |
