5.括号法（Bracketing） 括号法是一种稳定性试验方案的简略设计方法；它仅对某些处于设计因素极端点的样品（如，规格、包装规格等）进行所有时间点的完整试验。此设计假定是极端样品的稳定性可以代表中间样品的稳定性。当进行试验的是一系列规格的制剂，如果各个规格的组成相同或非常相近（将相似的颗粒压成不同片重的系列规格片剂，或将相同组分填充于不同体积的空胶囊中的不同填充量的系列规格胶囊剂），即可采用括号法设计。括号法还适用于装在不同大小的容器中或容器大小相同装量不同的系列制剂。 6.矩阵法（Matrixing） 矩阵法是一种稳定性试验方案的简略设计方法；其是在指定的取样时间点，只需从所有因子组合的总样品数中取出一组进行测定；在随后的取样时间点，则测定所有因子组合的总样品中的另一组样品。此设计假定是在特定时间点被测定的每一组样品的稳定性均具有代表性。矩阵法设计应考虑相同制剂样品间的各种差异；如，不同批次、不同规格、材质相同大小不同的包装容器，某些情况下可能是包装容器不同。 7.气候带（Climatic zones） 依据W.Grimm提出的概念（Drugs Made in Germany, 28:196-202, 1985 and 29:39-47. 1986），根据年度气候条件，将全球分为4个气候带。 气候带Ⅰ： 温带 21℃ 45%RH 气候带Ⅱ： 亚热带 25℃ 60%RH 气候带Ⅲ： 干热 30℃ 35%RH 气候带ⅣA：湿热 30℃ 65%RH 气候带ⅣB：非常湿热 30℃
75%RH 因人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）三个地区仅包含了气候带Ⅰ和气候带Ⅱ，故在1993年10月协调的稳定性研究指导原则中设定长期试验的放置条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH；后因ICH国家/地区的药品生产企业的产品普遍在全球多种气候的国家或地区上市，ICH于2003年2月修订了稳定性研究指导原则（Q1A/R2）中长期试验的放置条件，由25℃±2℃/60%RH±5%RH调整为25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH。 8.中试规模批次（Pilot scale batch） 按照模拟生产规模生产的原料药或制剂批次。对固体口服制剂，中试规模一般至少是生产规模的十分之一。 9.注册批次（Primary
batch） 用于正式稳定性研究的原料药或制剂批次，其稳定性数据在注册申报时可分别用于建立原料药和制剂的有效期(复检期)。原料药申报批次均至少是中试规模；新制剂3个批次中至少2个批次是中试规模，另1个批次的规模可小一些，但必须采用有代表性的关键生产步骤；仿制制剂申报批次均至少是中试规模。注册批次也可以是生产批次。 10.生产批次（Production
batch） 使用申报时确认的生产厂房及生产设备，以生产规模生产的原料药或制剂批次。 11.承诺批次（Commitment
batch） 注册申报时承诺的在获得批准后开始进行或继续完成稳定性研究的原料药或制剂的生产规模批次。 12.包装容器系统（Container
closure system） 用于盛装和保护制剂的包装总和，包括内包装（初级包装）和外包装（次级包装）；外包装是为给制剂提供进一步的保护。包装系统（Packaging system）相当于包装容器系统。 13.非渗透性容器（Impermeable
container） 非渗透性容器是指对气体或溶剂通过具有永久性屏障的容器。如，半固体（制剂）的密封铝管，溶液剂的密封玻璃安瓿等。 14.半渗透性容器（Semi-permeable
container） 半渗透性容器是指可防止溶质损失，但允许溶剂尤其是水通过的容器。溶剂的渗透机制是被容器的内侧表面吸收，然后扩散进入容器材料，再从外侧表面解吸附；渗透是通过分压梯度完成的。半渗透性容器包括塑料软袋和半刚性塑料袋、低密度聚乙烯（LDPE）大容量非肠道制剂袋（LVPs），以及低密度聚乙烯安瓿、瓶、小瓶等。 15.有效期（Expiration dating period） 在此期间内，只要原料药或制剂在容器标签规定的条件下保存，就能符合批准的有效期标准。 16.失效日期（Expiration date） 通常失效日期是制剂容器标签上注明的日期，含义是在此日期前，该制剂只要放置在规定的条件下，预期其质量将保持并符合批准的有效期标准；但在此日期后，药品将不能使用。失效日期为生产日期与有效期的加和；例如，有效期为2年，生产日期为2011年1月10日，失效日期即为2013年1月10日。 17.复检期（Re-test period） 通常对多数已知不稳定的生物技术/生物原料药和某些抗生素，建立确认的是有效期，而对多数较稳定的化学原料药，建立确认的实为复检期。复检期是在此期间内，只要原料药保存于规定的条件下，就认为其符合质量标准，并可用于生产相应的制剂；而在此期限后，如果用该批原料药生产制剂，则必须进行质量符合性复检；如复检结果显示其质量仍符合质量标准，则应立即使用；1批原料药可以进行多次复检，且每次复检后可以使用其中的一部分，只要其质量一直符合质量标准即可。 18.复检日期（Re-test date） 复检日期是指在这一天之后必须对原料药进行复检，以保证其仍符合质量标准并适用于生产规定的制剂。复检日期为生产日期与复检期的加和；例如，复检期为2年，生产日期为2011年1月10日，复检日期即为2013年1月10日。 19.放行标准（Specification-Release） 放行标准包括物理、化学、生物学、微生物学试验及规定的限度；用于判定放行时制剂是否合格。 20.有效期标准（也称货架期标准）（Specification-Shelf life） 有效期标准包括物理、化学、生物学、微生物学试验及可接受的限度，用于判定原料药在复检期（有效期）内是否合格，或在有效期内制剂必须符合其规定。 21.影响因素试验（原料药）[ Stress
testing（drug substance）] 是指为揭示原料药内在的稳定性而进行的研究；该试验是开发研究的一部分，通常在比加速试验更为剧烈的条件下进行；如光照、高温、高湿等。 22.影响因素试验（制剂）[
Stress testing（drug product）] 是指为评估剧烈条件对制剂质量的影响而进行的研究。该试验包括光稳定性试验和对某些制剂（如，定量吸入制剂、乳膏剂、乳剂和需冷藏的水性液体制剂）的特定试验。 23.质量平衡（Mass balance） 质量平衡是指在充分考虑了分析方法误差的情况下，将含量和降解产物测定值相加与初始值100%的接近程度。 24.支持性数据（Supporting data） 除正式稳定性研究外，其他支持分析方法、建议的有效期（复检期），以及标签上贮藏条件的资料。包括早期合成路线原料药批次、小试规模原料药批次、非上市的研究性处方、相关的其他处方及非市售容器包装样品的稳定性研究数据等。 参考文献 1.ICH Q1A(R2):“Stability Testing of New
Drug Substances and Products” 2.ICH Q1B:“Photostability Testing of
New Drug Substances and Products” 3.ICH Q1C:“Stability Testing of New
Dosage Forms” 4.ICH Q1D：“Bracketing and Matrixing Designs for
Stability Testing of New Drug Substances and Products” 5.ICH Q1E：“Evaluation for
Stability Data” 6.ICH Q5C：“Stability Testing of
Biotechnological/ Biotechnological Products” 7.ICH
Q6A:“Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug
Substances and New Drug Products: Chemical Substances” 8.ICH
Q6B:“Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug
Substances and New Drug Products: Biotechnological/Biological Products” 9.FDA (June 2013), Guidance for Industry ANDAs:“Stability
Testing of Drug Substances and Products” |
