4、中间体的研究及质量控制 在原料药制备研究的过程中，中间体的研究和质量控制是不可缺少的部分，对稳定原料药制备工艺具有重要意义，为原料药的质量研究提供重要信息，也可以为结构确证研究提供重要依据（参见《原料药结构确证研究的技术指导原则》）。 一般来说，由于关键中间体对终产品的质量和安全性有一定的影响，因此对其质量进行控制十分重要。对于新结构中间体，由于没有文献报道，其结构研究对于认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终产品的结构确证具有重要作用。对于一般中间体的要求可相对简单，对其质量可以进行定量控制。有时，因终产品结构确证研究的需要，有必要对已知结构中间体的结构进行研究。 需要说明的是，中间体的质量控制应按照产品工艺路线的特点和终产品质控的需要合理选取质控项目。 4.1 新结构的中间体 一般情况下应对其结构进行确证，并对理化常数、质量控制（定性、定量）进行研究。 结构研究：一般应进行红外、紫外、核磁共振（碳谱、氢谱，必要时进行二维相关谱）和质谱等研究，以确证该中间体的结构。 理化常数研究一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解度等。 质量研究一般包括：性状、异构体、有关物质、含量等。 4.2 已知结构的关键中间体 一般情况下应对其理化常数、质量（定性、定量）进行研究，根据结构确证研究的需要，提供相应的结构研究资料。 理化常数测定一般应包括：熔点、沸点、比旋度、溶解度等，并与文献报道的有关数据比较。 质量控制一般包括：性状、异构体、有关物质、含量等。 结构研究：如果因终产品结构确证的需要，应对其结构进行确证，并应与有关的文献资料进行比较。 4.3 已知结构的一般中间体 一般情况下应对其理化常数进行研究，并与文献资料进行比较，同时还应对其质量进行研究，并根据结构确证研究的需要，提供相应的结构研究资料。 理化常数测定一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解度等。 质量研究一般包括：采用 TLC、HPLC 、GC 等方法，对其在反应过程中进行定量或定性控制。 结构研究：如果由于终产品结构确证研究的需要，应对其结构进行确证，并应与有关的文献资料进行比较。 4.4 中间体的再精制 对于不符合标准的中间体，应对其再精制的方法进行研究。 5、工艺的优化与中试 在原料药的工艺研究中，工艺的优化与中试是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节，是考察该工艺能否工业化的关键。 原料药制备工艺优化与中试的主要任务是：（1）考核实验室提供的工艺在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适合工业化生产；（2）确定所用起始原料、试剂及有机溶剂的规格或标准；（3）验证实验室工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求；（4）进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；（5）根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的分析方法、质量标准；（6）根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算；（7）提出“三废”的处理方案；（8）提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。 从动、植物中提取的有效单体和通过微生物发酵获得原料药的实验室研究和中试与合成药物相关单元操作要求基本相似。 在工艺优化和放大过程中，中试规模的工艺在药物技术评价中具有非常重要的意义，是评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键，是质量研究的基础。药物研发者应特别重视原料药的中试研究，中试规模工艺的设备、流程应与工业化生产一致。 原料药的工艺优化是一个动态过程，随着工艺的不断优化，起始原料、试剂或溶剂的规格、反应条件等会发生改变，研发者应注意这些改变对产品质量（如晶型、杂质等）的影响。因此，应对重要的变化，如起始原料、试剂的种类或规格、重要的反应条件、产品的精制方法等发生改变前后对产品质量的影响，以及可能引入新的杂质情况进行说明，并对变化前后产品的质量进行比较。 6、杂质的分析 原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源，通过对工艺过程中产生的杂质进行详细的研究，药物研发者可以对工艺过程中产生的杂质有全面的认识，为终产品的质量研究提供信息。这里所述的杂质不包括终产品的降解物。 制备过程中产生的杂质主要有： （1）起始原料引入的杂质 （2）副产物，如异构体 （3）副反应产生的杂质 （4）残留溶剂、试剂和中间体 （5）痕迹量的催化剂 （6）无机杂质 杂质的研究参见《化学药物杂质研究的技术指导原则》。 7、“三废”的处理 在原料药制备研究的过程中，“三废”的处理应符合国家对环境保护的要求。在工艺研究中需对可能产生的“三废”进行考虑，尽可能避免使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂，应结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。 8、工艺的综合分析 在原料药制备研究的过程中，工艺的综合分析是重要内容之一。通过综合分析可以使药物研发者对整个工艺的利弊有明确的认识，同时也有利于药品的技术评价工作。 药物研发者在以上研究的基础上，经对实验室工艺、中试工艺和工业化生产工艺这三个阶段的深入研究，应对整个工艺有较全面的认识，从而对原料药的制备工艺从工艺路线、反应条件、产品质量、经济效益、环境保护和劳动保护等方面进行综合评价。 （四）名词解释 起始原料：是构成原料药分子部分结构的化合物，能稳定、批量生产且质量可控。 中间体：在原料药制备过程中产生的、通过进一步的化学反应才能生成原料药的化合物。 关键中间体：对终产品的质量或安全性有影响的物质，其中也包括对产品质量、安全性有影响的试剂或起始原料。 已知结构中间体：已有文献报道的中间体。 新结构中间体：尚没有文献报道的中间体。 杂质：是在原料药的制备过程中，由原料、试剂、溶剂或副反应引入的与终产品结构不同的任何成分。 内控标准：是根据产品质量控制的需要，生产企业或研发单位制订的生产工艺中的某一化合物的质量控制标准。
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