（五）参考文献 1、ICH
：Q3a
Impurities In New Drug Substances ，1996. 2、FDA
：Guidance
for Industry Drug Substance Chemistry，Manufacturing，and Controls Information ，2004.
3、EMEA ：Note For Guidance On Chemistry of The New Active
Substance， 2003. 4、郑筱萸. 《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则（试行）》 。中国医药科技出版社， 2002，第一版。 （六）附件 工艺数据报告参考格式： 生产日期： 生产地点：
二、化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则 （一）概述 原料药的结构确证研究是药物研发的基础，其主要任务是确认所制备原料药的结构是否正确，是保证药学其它方面研究、药理毒理和临床研究能否顺利进行的决定性因素。本指导原则是根据药品管理法规的有关要求，通过对原料药结构确证研究过程的分析，为药物结构确证研究提供基本技术要求。 本指导原则主要内容为概述、研究的一般过程、研究的基本内容、名词解释、参考文献等部分。概述主要对本指导原则起草的目的、背景、适用范围等进行介绍。研究的一般过程主要阐述了药物结构确证研究的基本规律，使药物研发者对此有整体的认识。研究的基本内容对结构确证方案的确定、样品的要求、药物的名称、结构式、理化常数、结构确证经常使用的方法或手段及其目的和意义、不同结构类型药物的不同要求、综合解析等方面进行了说明。名词解释对本指导原则涉及的专有名词进行了解释。 本指导原则是一个通用的原则，适用于经化学全合成或半合成、微生物发酵以及从动、植物中提取的原料药，包括新药、进口药和已有国家标准的药品。 本指导原则仅为基本的技术要求，随着科学技术的发展，必然会出现新方法和新手段，因此，在药物结构确证研究中，不应机械地照搬指导原则的方法，应结合药物的结构特征，采用有效的手段与方法，以达到对药物结构准确确证的目的。 （二）原料药结构确证研究的一般过程 随着科学的发展和药物研究的不断深入，药物的来源日趋广泛，其结构呈现多样性，药物的结构确证方法也不尽相同，本部分内容是为药物研发者提供进行结构确证研究的通用原则，以便对药物结构确证研究的全过程有整体的认识，达到科学、有效地证明化合物结构的目的。 结构确证的一般过程：根据化合物（药物）的结构特征制订科学、合理、可行的研究方案，制备符合结构确证研究要求的样品，进行有关的研究，对研究结果进行综合分析，确证测试品的结构。该过程主要包括化合物的名称，样品的制备，理化常数的研究，样品的测试及综合解析等。 常用的分析测试方法有紫外可见吸收光谱（简称：紫外光谱） （Ultraviolet-visible spectrophotometry，UV）、红外吸收光谱（简称“红外光谱”）（Infrared spectrophotometry，IR）、核磁共振谱（Nuclear magnetic resonance，NMR）、质谱（Mass spectrum，MS）、比旋度（［α ］D）、X-射线单晶衍射（简称：单晶 X-衍射）（X-ray single crystal diffraction，XRSD）或/和
X-射线粉末衍射（简称：粉末 X-衍射）（X-ray powder diffraction，XRPD）、差示扫描量热法（Differential scanning calorimetry，DSC）、热重（Thermo－gravimetry，TG）等。 （三）原料药结构确证研究的基本内容 1、研究方案的制订 药物结构千差万别，制备（获得）方法也各不相同，应根据药物的自身结构特征和制备（获得）方法制订出合理、可行的结构确证方案，才能有效地进行药物的结构研究。 结构确证的方案应根据药物自身的结构特点制订，以下对不同类型药物的测试方案作一简要概述。 1.1 一般药物 采用常规方法，如元素分析（必要时采用高分辨质谱）、UV、IR、NMR、MS、热分析（差热或热重）、粉末 X-衍射（XRPD ）等即可确证药物的结构。对于结构比较特殊的药物，也可采用制备衍生物的方法间接证明药物的结构。 对于存在顺反异构的药物，在一般结构确证的基础上，应增加顺反结构的研究。 1.2 手性药物 除进行上述各项化学结构确证和比旋度测定外，还应采用其它有效的方法进行研究。 1.2.1 单一对映体 其绝对构型（或通过衍生物的构型）确证常用的方法为：比旋度测定、手性柱色谱（Chiral high performance liquid
chromatography 和 Chiral gas chromatography ，Chiral
HPLC 和 Chiral GC）、核磁共振（NMR）、单晶 X衍射（XRSD）以及旋光色散（Optical rotatory dispersion，ORD）、圆二色谱（Circular dichroism，CD）等。其中单晶 X-衍射为直接方法，可提供最直接的信息。也可采用间接的方法如：在说明化合物（药物）在反应过程中构型没有变化的情况下，根据已知的起始原料构型、化学合成方法的立体选择性以及中间体的结构也可间接获得终产品（药物）的构型信息。 1.2.2 药物分子中含有多个不对称因素 应对其绝对构型、对映体纯度（非对映体纯度）进行相关的研究，并尽可能提供更多的构型确证信息。 1.2.3 立体异构混合物 需进行各立体异构体比例的确证研究。对于已有实验证据或文献报道立体异构体在药效、药代动力学或毒理等方面有明显不同或有相互作用的药物，更有必要测定混合物中各组分的构型和比例。 1.2.4 外消旋体或富集对映体 可通过测定旋光度或采用手性色谱（Chiral HPLC 或 Chiral GC）及核磁共振谱等方法阐明其对映体的比例。 1.3 不含金属元素的有机盐类或复合物 根据结构确证的需要，可提供成盐前后的两套波谱和试验数据。对于某些波谱测定有困难或不易说明药物结构的盐或复合物，测定药物的酸根或碱基的波谱，并结合其它试验项目亦可对其结构确证提供有效的信息。 1.4 金属盐类和络合物 在进行一般要求的各项测试基础上，考虑以适当手段反映药物中金属元素的种类、存在形式和含量的确证试验。不适于或不能测试金属盐本身的项目，可考虑以成盐前的酸分子或配位体的相应测试结果进行佐证。 1.5 半合成药物 分子中母核的结构为已知并在可提供明确证据证明原分子母核结构在半合成全过程中未发生改变的前提下，适当简化对母核部分结构的确证工作，仅对新引入的基团结构进行确证。
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