四、处方研究 处方研究包括对原料药和辅料的考察、处方设计、处方筛选和优化等工作。处方研究与制剂质量研究、稳定性实验和安全性、有效性评价密切相关。处方研究结果为制剂质量标准的设定和评估提供了参考和依据，也为药品生产过程控制参数的设定提供了参考。处方研究中需要注意实验数据的积累和分析。 （一）原料药 原料药理化性质、生物学性质及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依据。 1、理化性质 原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括原料药的色泽、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数、溶剂化/或水合状态等，以及原料药在固态和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。因此，建议根据剂型的特点及药品给药途径，对原料药有关关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。譬如，药物的溶解性可能对制剂性能及分析方法产生影响，是进行处方设计时需要考虑的重要理化常数之一。原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、液体中的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。如果存在上述情况，则需要考察原料药粒度对制剂相关性质的影响。 如果研究结果证明某些参数变异大，而这些参数对保证制剂质量非常重要，这时，需要注意对原料药质控标准进行完善，增加这些参数的检查并规定限度。对于影响制剂生物利用度的重要参数（如粒度、晶型等），其限度的制订尚需要依据临床研究的结果。 2、生物学性质 原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。原料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用。对于口服吸收较差的药物，通过选择适当的制剂技术和处方，可能改善药物的吸收。如药代动力学研究结果提示药物口服吸收极差，可考虑选择注射剂等剂型。缓释、控释制剂对药物的半衰期、治疗指数、吸收部位等均有一定要求， 研发中需要特别注意。 3、相容性研究 本相容性研究指药物与辅料间及药物与药物间相互作用研究。前者将在下面辅料部分进行阐述。后者主要是复方制剂研究中需要考虑的问题，实验可参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法进行。 （二）辅料 1、辅料选择的一般原则 辅料是制剂中除主药外其他物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。辅料可根据剂型的特点及药品给药途径的需要进行选择，所用辅料不应与主药发生不良相互作用，不影响制剂的含量测定及有关物质检查。生产药品所需的辅料必须符合药用要求。 2、相容性研究 药物与辅料相容性研究为处方中辅料的选择提供了有益的信息和参考。药品申请人可以通过前期调研，了解辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，以避免处方设计时选择不宜的辅料。对于缺乏相关研究数据的，可考虑进行相容性研究。例如口服固体制剂，可选若干种辅料，若辅料用量较大的（如稀释剂等），可按主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），可按主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法或其他适宜的实验方法，重点考察性状、含量、有关物质等等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。 如处方中使用了与药物有相互作用的辅料，需要用实验数据证明处方的合理性。 3、辅料的理化性质及用量 辅料理化性质（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性状、粒度及其分布、流动性、水分、pH值等）的变化影响制剂的质量，例如，稀释剂的粒度、密度变化可能对固体制剂的含量均匀性产生影响，缓释、控释制剂中使用的高分子材料的分子量或粘度变化可能对药物释放行为有较显著的影响。辅料理化性质的变化可能是辅料生产过程造成的，也可能与辅料供货来源改变有关。因此，需要根据制剂的特点及药品给药途径，分析处方中辅料可能影响制剂质量的理化性质，如果研究证实这些参数对保证制剂质量非常重要，为保证辅料质量的稳定，应制订或完善相应的质控指标，注意选择适宜的供货来源，明确辅料的规格、型号。 了解辅料在上市药品中的给药途径及其合理用量范围是处方前研究工作的一项重要内容，这些信息可以为处方设计提供科学的依据。药品申请人可以通过检索FDA等国内外权威数据库，了解所考察的辅料在上市药品中的合理使用情况。对某些具有生理活性的辅料、超出常规用量且无文献支持的辅料、改变给药途径的辅料，需进行必要的安全性试验。 （三）处方设计 处方设计是在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点及临床应用的需要，制订几种基本合理的处方，以便开展筛选和优化。除各种剂型的基本处方组成外，有时还需要考虑药物、辅料的性质。如片剂处方组成通常为稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，对于难溶性药物，可考虑使用适量的改善药物溶出度的辅料。对于某些稳定性差的药物，处 方中可考虑使用适量的抗氧剂、金属离子络合剂等。 （四）处方筛选和优化 制剂处方筛选和优化主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价、临床前和临床评价。经制剂基本性能及稳定性评价初步确定的处方，为后续相关体内外研究提供了基础。但是，制剂处方的合理性最终需要根据临床前和临床研究（生物等效性研究、药代动力学研究等）的结果进行判定。对研究过程中发现影响制剂质量、稳定性、药效的重要因素，如原料药或辅料的某些指标，应进行控制，以保证药品质量和药效。 如在研制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，所采用的处方与已有品种的原料药、辅料的种类、规格及用量完全一致，则已有品种处方的可靠资料可做为在研制剂处方的参考。同样，制备工艺的研究亦可采用此思路。若只是辅料种类相同，而用量、规格、执行标准不同，仍应进行处方筛选和优化。 1、制剂基本性能评价 根据剂型的特点，从附表1中选择影响制剂质量的相关项目，进行制剂的基本性能考察。可采用经典的比较法，分别研究不同处方对制剂质量的影响。例如，对液体制剂的pH值考察，可以设计不同pH值的系列处方，考察一定条件下制剂质量的变化，以评价pH值对处方质量及稳定性的影响，初步确定处方的合理pH范围。也可选用正交设计、均匀设计或其他科学的方法进行处方筛选和优化。上述研究应尽可能阐明对药品处方有显著性影响的因素，如原料药的粒度、晶型、辅料的流动性、分子量、制剂的pH值等。 对某些制剂还需要进行其他相关性能的研究，证明其合理性。例如，对带有刻痕的可分割片剂，需要首先明确分割后剂量在临床治疗中的合理性，在此基础上，对分割后片剂的含量均匀性进行检查，对分割后片剂的药物溶出行为与完整片剂进行比较，应符合该片剂标准规定。 2、稳定性评价 可考虑选择二个以上制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因素考察。根据外观、pH值、药物溶出或释放行为、有关物质及含量等制剂关键项目考察结果，筛选出相对满意的处方。 上述影响因素的实验结果尚不能全面反映所选处方制剂的稳定性。该处方制剂还需通过加速实验及长期留样稳定性研究对处方进行评价。 对于某些制剂，还需根据具体情况进行相关研究。例如，制剂给药时拟使用专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂溶解、稀释的（如静脉注射用粉针和小针），还需要考虑对制剂与输液等稀释溶剂的配伍变化进行研究，主要考察制剂的物理及化学稳定性（如药物吸附、沉淀、变色、含量下降、杂质增加等）。考察项目的设置取决于剂型的特性及临床用药的要求，具体方法可参考稳定性实验有关指导原则进行。又如，溶液剂药物浓度很高或接近饱和，在温度改变时药物可能析出结晶，需要进行低温或冻融实验。上述研究结果可为药品的临床使用提供依据。 3、临床前及临床评价 药品申请人最终需要根据临床前和临床研究结果，对处方做出最终评价，这也是制剂处方筛选和优化的重要环节。例如，对于难溶性药物口服固体制剂，药物粒度改变对生物利用度可能有较大影响，处方中药物粒度范围的最终确定主要依据有关临床前和临床研究的结果。而对于缓释、控释制剂，经皮给药制剂等，药代动力学研究结果是处方研究的重要依据。 （五）处方的调整与确定 一般通过制剂基本性能评价、稳定性评价和临床前评价，基本可以确定制剂的处方。 在完成有关临床研究和主要稳定性试验后，必要时可根据研究结果对制剂处方进行调整。药品申请人需要详细说明处方调整的情况，并通过实验证明这种变化的合理性，其基本研究思路和方法可参考上述处方研究内容进行，如体外比较性研究（如溶出曲线比较）和稳定性考察等，必要时还需考虑进行有关临床研究，如生物等效性试验。 |
