三、药代动力学研究的具体内容 （一）健康志愿者药代动力学研究 本研究在Ⅰ期临床试验中进行，目的是探讨药物在体内吸收、分布和消除（代谢和排泄）的动态变化特点。由于各种疾病的病理状态均可不同程度的对药物的药代动力学产生影响，为了客观反映药物在人体的药代动力学特征，故多选择健康受试者。但如果试验药品的安全性较小，试验过程中可能对受试者造成损害，在伦理上不允许在健康志愿者中进行试验时，可选用目标适应症的患者作为受试者。 健康志愿者的药代动力学研究包括单次与多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究、药物－药物药代动力学相互作用研究。 1、单次给药药代动力学研究 1.1 受试者的选择标准 1.1.1 健康状况 健康受试者应无心血管、肝脏、肾脏、消化道、精神神经等疾病病史，无药物过敏史。在试验前应详细询问既往病史，作全面的体格检查及实验室检查，并根据试验药物的药理作用特点相应增加某些特殊检查。 AIDS 和 HIV 病毒感染者，药物滥用者，最近三个月内献血或作为受试者被采样者，嗜烟、嗜酒者和近二周曾服过各种药物者均不宜作为受试者。 1.1.2 遗传多态性 如已知受试药物代谢的主要药物代谢酶具有遗传多态性，应查明受试者该酶的基因型或表型，使试验设计更加合理和结果分析更加准确。 1.1.3 性别 原则上应男性和女性兼有，一般男、女各半，不仅可了解药物在人体的药代动力学特点，同时也能观察到该药的药代动力学是否存在性别的差异。 但应注意，女性作为受试者往往要受生理周期或避孕药物的影响，因某些避孕药物具有药酶诱导作用或抑制作用，可能影响其他药物的代谢消除过程，因而改变试验药物的药代动力学特性。所以在选择女性受试者时必须对此进行询问和了解。 另外，一些有性别针对性的药物，如性激素类药物，治疗前列腺肥大药物，治疗男性性功能障碍药物及妇产科专用药等则应选用相应性别的受试者。 1.1.4 年龄和体重 受试者年龄应为年满 18 岁以上的青年人和成年人，一般在 18－45 岁。 正常受试者的体重一般不应低于 50kg。按体重指数＝体重（kg）／身高2（m2）计算，一般在 19～24 范围内。因临床上大多数药物不按体重计算给药剂量，所以同批受试者的体重应比较接近。 1.1.5 伦理学要求 按照 GCP 原则制订试验方案并经伦理委员会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同意书。 1.2 受试者例数 一般要求每个剂量组 8～12 例。 1.3 对试验药物的要求 1.3.1 药物质量 试验药品应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备，并经检验符合质量标准。 9 1.3.2 药品保管 试验药品有专人保管，记录药品使用情况。试验结束后剩余药品和使用药品应与记录相符。 1.4 药物剂量 一般选用低、中、高三种剂量。剂量的确定主要根据Ⅰ期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在Ⅱ期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。 根据研究结果对药物的药代动力学特性作出判断，如呈线性或非线性药代动力学特征等，为临床合理用药及药物监测提供有价值的信息。 1.5 研究步骤 受试者在试验日前进入Ⅰ期临床试验病房，晚上进统一清淡饮食，然后禁食 10 小时，不禁水过夜。次日晨空腹（注射给药时不需空腹）口服药物，用 200～250ml 水送服。如需收集尿样，则在服药前排空膀胱。按试验方案在服药前、后不同时间采取血样或尿样（如需收集尿样，应记录总尿量后，留取所需量）。原则上试验期间受试者均应在Ⅰ期临床试验病房内，避免剧烈运动，禁服茶、咖啡及其它含咖啡和醇类饮料，并禁止吸烟。 1.6 采样点的确定 采样点的确定对药代动力学研究结果具有重大的影响。用药前采空白血样品，一个完整的血药浓度-时间曲线，应包括药物各时相的采样点，即采样点应包括给药后的吸收相、峰浓度附近和消除相。一般在吸收相至少需要 2－3 个采样点，峰浓度附近至少需要 3 个采样点，消除相至少需要 3~5个采样点。一般不少于 11～12 个采样点。应有 3～5 个消除半衰期的时间，或采样持续到血药浓度为Cmax的 1/10～1/20。 如果同时收集尿样时，则应收集服药前尿样及服药后不同时间段的尿样。取样点的确定可参考动物药代动力学试验中药物排泄过程的特点，应包括开始排泄时间，排泄高峰及排泄基本结束的全过程。 为保证最佳的采样点，建议在正式试验前进行预试验工作，然后根据预试验的结果，审核并修正原设计的采样点。 1.7 药代动力学参数的估算和评价 应有效整合各项试验数据，选择科学合理的数据处理及统计方法。如用计算机处理数据，应注明所用程序的名称、版本和来源，并对其可靠性进行确认。 根据试验中测得的各受试者的血药浓度-时间数据绘制各受试者的药时曲线及平均药-时曲线，进行药代动力学参数的估算，求得药物的主要药代动力学参数，以全面反映药物在人体内吸收、分布和消除的特点。主要药代动力学参数有：Tmax（实测值），Cmax（实测值），AUC（0-t），AUC（0-∞），Vd，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F。对药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，并对Ⅱ期临床研究方案提出建议。 从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。 应根据试验结果，分析药物是否具有非线性动力学特征。主要参数(AUC)的个体差异较大者(RSD>50%)，提示必要时需作剂量调整或进行血药浓度监测；AUC 集中于高低两极者提示可能有快代谢型、慢代谢型的遗传性代谢差异。 2、多次给药药代动力学研究 当药物在临床上将连续多次应用时，需明确多次给药的药代动力学特征。根据研究目的，应考察药物多次给药后的稳态浓度（Css），药物谷、峰浓度的波动系数（DF），是否存在药物蓄积作用和/或药酶的诱导作用。 2.1 受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要求 均同单次给药药代动力学研究。 2.2 试验药物剂量 根据Ⅱ期临床试验拟订的给药剂量范围，选用一个或数个剂量进行试验。根据单次给药药代动力学参数中的消除半衰期确定服药间隔以及给药日数。 2.3 研究步骤 试验期间，受试者应在Ⅰ期临床试验病房内进行服药、采集样本和活动。口服药物均用 200～250ml 水送服，受试者早、中、晚三餐均进统一饮食。 2.4 采样点的确定 根据单剂量药代动力学求得的消除半衰期，估算药物可能达到稳态浓度的时间，应连续测定三次（一般为连续三天的）谷浓度（给药前）以确定已达稳态浓度。一般采样点最好安排在早上空腹给药前，以排除饮食、时辰以及其它因素的干扰。当确定已达稳态浓度后，在最后一次给药后，采集一系列血样，包括各时相（同单次给药），以测定稳态血药浓度-时间曲线。 2.5 药代动力学参数的估算和评价 根据试验中测定的三次谷浓度及稳态血药浓度-时间数据，绘制多次给药后药-时曲线，求得相应的药代动力学参数，包括达峰时间（Tmax）、稳态谷浓度（Css_min）、稳态峰浓度（Css_max）、平均稳态血药浓度（Css_av）、消除半衰期（t1／2）、清除率（CL或CL/F）、稳态血药浓度-时间曲线下面积（AUCss）及波动系数(DF)等。 对试验结果进行分析，说明多次给药时药物在体内的药代动力学特征，同时应与单剂量给药的相应药代动力学的参数进行比较，观察它们之间是否存在明显的差异，特别在吸收和消除等方面有否显著的改变，并对药物的蓄积作用进行评价、提出用药建议。
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