（四）样本量
临床试验中所需的样本量应具有足够大的统计学检验把握度，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答，同时也应综合考虑监管部门对样本量的最低要求。样本的大小通常以试验的主要疗效指标来确定，如果需要同时考虑主要疗效指标外的其他指标时（如安全性指标或重要的次要指标），应明确说明其合理性。一般来说，在样本量的确定中应该说明以下相关因素，包括设计的类型、主要疗效指标的明确定义（如在降压药的临床试验中应明确说明主要指标是从基线到终点的血压改变值，或试验终点的血压达标率）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设中的原假设和备择假设、Ⅰ类和Ⅱ类错误率以及处理脱落和方案违背的比例等。在以事件发生时间为主要疗效指标的生存分析中，可以根据统计学检验把握度直接得到试验所需事件数。在此情况下需要根据事件发生率，入组速度以及随访时间推算试验所需样本量。
样本量的具体计算方法以及计算过程中所需用到的主要指标的统计参数（如均值、方差、事件发生率、疗效差值等）的估计值应在临床试验方案中列出，同时需要明确这些估计值的来源依据。在确证性临床试验中，一般只有一个主要疗效指标，参数的确定主要依据已发表的资料或探索性试验的结果来估算，其中所预期疗效差值还应大于或等于在医学实践中被认为是具有临床意义的差异。需要强调的是，计划中的试验应与前期试验或文献中的试验具有一致的试验设计和目标人群。如果不完全一致，需对相应统计量的估值进行调整。Ⅰ类错误概率一般设定为双侧 0.05。在非劣效检验等单侧检验中，I类错误概率一般设定为0.025。此外，如果试验设计中存在多重性的问题时，应考虑对I类错误概率进行必要的控制，以保证试验的总体I类错误概率不超过预设值。Ⅱ类错误概率一般情况下设定为不大于0.2，在探索性试验中可适当放宽。
通过估计得到的试验所需样本量一般仅针对试验中指定的主要指标的主要分析（相对其他分析如敏感性分析或亚组分析而言）。在一个以“全分析集（Full Analysis Set，简称FAS）”为主要分析的试验中，应考虑统计参数估计值所依据的前期试验或资料是否使用了相同的分析集或者具有相似的脱落率及方案违背率。考虑到脱落患者或违背方案者对疗效的稀释效应，全分析集的疗效往往小于符合方案集。此外，在全分析集中也常会观测到比符合方案集更大的变异。
另外，等效或非劣效试验中通常事先假设试验组与对照组疗效相同而进行样本量估算，当试验组的真实疗效差于阳性对照组时则试验的检验把握度将低于设定目标。
（五）适应性设计
适应性设计（Adaptive
Design）是指事先在方案中计划的在临床试验进行过程中利用累积到的数据，在不影响试验的完整性和合理性的前提下，对试验的一个或多个方面进行修改的一种设计。
好的适应性设计可以加快药物研发的速度，或更有效地利用研发资源。但适应性设计要特别考虑：（1）试验的修改是否会引起Ⅰ类错误增大；（2）试验的修改是否导致试验结果难于解释。因此，无论对试验进行何种修改, 其修改计划和分析策略必须在试验数据揭盲之前在试验方案中进行明确严谨的表述。在适应性设计计划的期中分析中，保持申办者和研究者的盲态非常重要，通常需要一个独立的数据监查委员会（Independent Data Monitoring Committee，IDMC）来通知申办者是否按照事先拟定的方案修改进一步进行试验。
适应性设计有多种可能，包括：（1）试验组和对照组入组分配方式的改变，如由固定区组分配变更为动态随机入组分配；（2）入组人数的改变，如样本量的重新计算；（3）试验终止条件的改变，如根据期中分析结果提示有效或无效性而提前终止试验；（4）或其他设计方法（如临床终点，统计方法）的改变。目前应用的适应性设计中，成组序贯试验和盲态下样本量的重新计算被认为是在理论和实践中比较广泛被接受的。而其他的诸多设计对于深入认识试验结果的影响因素或提高研究效率（如富集设计）是有帮助的，但对于非盲态下改变临床终点或受试人群等适应性设计，由于可能引入偏倚而影响对结论的判断，故不宜应用于确证性试验中，可在早期探索性试验中使用。
1.成组序贯设计
成组序贯设计常用于有期中分析的临床试验中。适用于下列三种情况：（1）怀疑试验药物有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止试验；（2）试验药疗效较差，采用成组序贯设计可以因无效较早终止试验；（3）试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少，或临床观察时间过长。可见，成组序贯设计一般用于创新药物的临床试验，而不用于仿制药的临床试验。
成组序贯设计是把整个试验分成若干个连贯的分析段，每个分析段病例数可以相等也可以不等，但试验组与对照组的病例数比例与总样本中的比例相同。每完成一个分析段，即对主要指标（包括有效性和/或安全性）进行分析，一旦可以做出结论即停止试验，否则继续进行。如果到最后一个分析段仍不拒绝无效假设，则作为差异无统计学意义而结束试验。
成组序贯设计的优点是当试验药与对照药间确实存在差异时，或试验药与对照药不可能达到统计学意义时，可较早地得到结论，从而缩短试验周期。
成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由于多次重复进行假设检验会使I类错误增加，故需对每次检验的名义水准进行调整，以控制总的I类错误率不超过预先设定的水准（比如α=0.05）。试验设计中需明确α消耗函数的方法。
采用成组序贯设计，由于需要进行多次期中分析，需特别注意盲态的保持，以免引入新的偏倚。同时，在试验开始前应预先明确统计分析方法，规定提前终止试验的标准。期中分析的数据需由独立的第三方进行统计分析，并由审核，以便做出是否继续下一阶段临床试验的决策建议。
2.盲态下的样本量的重新计算
当原设计中样本量是在不确切信息的假设条件下估计的，对时间比较长的临床试验，可以在试验进行中对这些假设进行验证，以便对样本量进行重新估计。为了避免揭盲对试验的Ⅰ类错误及试验的科学完整性的影响，这种估计应该是在不揭盲的状态下进行的，主要是对连续变量的变异度或事件发生率进行估计。此估计可用于计算新的样本量，新的样本量若和原样本量相似或比原样本量小，应保持试验样本量不变。若新的样本量比原样本量大并且是切实可行，应通过修订方案写明新的样本量。此类样本量的调整也可由IDMC来完成，并事先应在试验方案中对样本量的重新估计进行计划，样本量再估计应不超过两次。
3.富集设计
适应性的富集设计是指当期中分析提示某一亚组人群的疗效优于另一亚组人群的疗效时而调整入组标准，对尚未入组的病例规定只入组疗效好的某一亚组人群的设计。富集设计能够减少研究人群的异质性，从而提高研究的效率。该设计通常根据研究对象与疾病或者预后相关的某些特征把目标人群分为亚组，例如，研究心血管疾病时，可以考虑按目标人群病人是否有糖尿病、高血压等分为高危人群和非高危人群；在肿瘤领域中，通常具有某些生物标记的人群对治疗的反应比没有生物标记的人群要好，这时可以考虑把目标人群分为生物标记阳性和阴性两个亚组。最常用的病人分组因素包括（但不限于）人口学、病理生理学、组织学、遗传学的等等特征；研究方案中一般必须预先明确指出期中分析是根据病人的哪些特征做的亚组分析。根据病人特征进行分组的方法必须经过验证。
期中分析时根据研究方案中预设的病人特征，估计疗效并决定是否需要调整入组标准。由于期中对方案的调整对后续试验在随机、双盲等方面都有一定的影响，方案中必须明确规定避免引入偏倚和调整I类错误概率的方法。最后的结果分析是根据期中分析（方案调整）之前搜集的所有研究对象的数据和之后某一亚组人群的数据加权，而不仅仅是感兴趣的亚组人群的数据；而分析结果的解释也必须明确地说明各亚组人群的构成。值得指出的是，由于富集设计的复杂性，可能对试验的基本原则（如，随机化、双盲、I类错误概率等）有严重影响，在没有充分可靠方法处理和避免这些影响时，和在病人特征对疗效的影响预先不明确的情况下，须慎用富集设计。
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