五、试验的数据管理
数据管理的目的是确保数据的可靠、完整和准确。临床试验中的数据管理相关方包括申办者、研究者、监查员、数据管理员和CRO等，各相关方应各司其职、各尽其责。数据管理全过程的实施，从数据采集到数据库的最终建立，都必须符合我国GCP的规定和监管部门的相应技术规范要求。
临床试验方案确定后，应根据病例报告表和统计分析计划书的要求制订数据管理计划，内容涵盖数据管理各过程，包括数据接收、录入、清理、编码、一致性核查、数据锁定和转换。数据的收集和传送，从研究者到申办者可通过多种媒体，包括纸质的病例报告表、电子数据采集系统以及用于临床试验数据管理的计算机系统等。无论采用何种方式收集数据，资料的形式和内容必须与研究方案完全一致,且在临床试验前确定，包括确定对计划的依从性或确认违背试验方案的前后关系的信息（如有关服药的时间，缺失值需与“0 值”和空缺相区别）。数据管理各过程的执行中均应遵守全面和有效的标准操作程序。
无论是采用纸质化或电子化的数据管理，其各阶段均应在一个完整、可靠的临床试验数据质量管理体系（QMS）下运行，对可能影响数据质量结果的各种因素和环节进行全面控制和管理，使临床研究数据始终保持在可控和可靠的水平。临床试验的数据管理系统（CDMS）必须满足三个基本要求：经过基于风险考虑的系统验证，具备可靠性；具备数据可溯源性的性能；具备完善的权限管理功能。另外，在数据管理运行过程中应该建立和实施质量保证、质量控制和质量评估等措施。临床试验中用于数据管理和统计分析的计算机及其软件系统均应经过验证且有验证记录可查。
为达到试验数据共享和信息互通目的，临床试验过程中数据的采集、分析、交换、提交等环节，可考虑采用统一的标准化格式，如CDISC临床数据交换标准体系（Clinical
Data Interchange Standards Consortium）。
临床试验完成后，应对试验的数据管理工作和过程进行总结并形成数据管理总结报告。数据管理计划和总结报告应作为药物注册上市的申请材料之一提交给监管部门。
六、统计分析和报告
（一）统计分析计划
统计分析计划（Statistical Analysis Plan，简称SAP）是比试验方案中描述的分析要点更加技术性和有更多实际操作细节的一份独立文件，包括对主要和次要评价指标及其他数据进行统计分析的详细过程。统计分析计划的内容包括设计的类型、比较的类型、随机化与盲法、主要指标和次要指标的定义与测量、检验假设、数据集的定义、疗效及安全性统计分析的详细细节。确证性试验要求提供详细分析原则及预期分析方法。探索性试验通常描述概括性的分析原则和方法。
统计分析计划由试验统计学专业人员起草，并与主要研究者商定，旨在全面而详细地陈述临床试验数据的分析方法和表达方式，以及预期的统计分析结果的解释。
统计分析计划初稿应形成于试验方案和病例报告表确定之后，在临床试验进行过程中以及数据盲态审核时，可以进行修改、补充和完善，不同时点的统计分析计划应标注版本及日期，正式文件在数据锁定和揭盲之前完成并予以签署。如果试验过程中试验方案有修订，则统计分析计划也应作相应的调整。如果涉及期中分析，则相应的统计分析计划应在期中分析前确定。
（二）统计分析集
用于统计分析的数据集事先需要明确定义，并在盲态审核时确认每位受试者所属的分析集。一般情况下，临床试验的分析数据集包括全分析集（FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，简称PPS）和安全集（Safety Set，简称SS）。根据不同的研究目的，需要在统计分析计划中明确描述这三个数据集的定义，同时明确对违背方案、脱落/缺失数据的处理方法。在定义分析数据集时，需遵循以下两个原则：（1）使偏倚减到最小；（2）控制I类错误率的增加。
意向性治疗的原则（Intention To Treat Principle，简称ITT），是指主要分析应包括所有随机化的受试者，这种保持初始的随机化的做法对于防止偏倚是有益的，并且为统计学检验提供了可靠的基础，这一基于所有随机化受试者的分析集通常被称为ITT分析集。
理论上遵循ITT原则需要对所有随机化受试者的研究结局进行完整的随访，但实际中这种理想很难实现，因而也常采用全分析集（FAS）来描述尽可能的完整且尽可能的接近于包括所有随机化的受试者的分析集。
只有非常有限的情况才可以剔除已经随机化的受试者，通常包括：违反重要入组标准；受试者未接受试验用药物的治疗；随机化后无任何观测数据。值得注意的是，这种剔除需要对其合理性进行充分的论证和说明。
符合方案集（PPS），亦称为“可评价病例”样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案更具依从性。纳入符合方案集的受试者一般具有以下特征：（1）完成事先设定的试验药物的最小暴露量：方案中应规定受试者服用药物的依从性达到多少为治疗的最小量；（2）试验中主要指标的数据均可以获得；（3）未对试验方案有重大的违背。
受试者的排除标准需要在方案中明确，对于每一位从全分析集或符合方案集中排除的受试者，都应该在盲态审核时阐明理由，并在揭盲之前以文件形式写明。
安全集（SS），应在方案中对其明确定义，通常应包括所有随机化后至少接受一次治疗且有安全性评价的受试者。
对于确证性试验，宜同时采用全分析集和符合方案集进行统计分析。当两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信性。当不一致时，应对其差异进行讨论和解释。如果符合方案集被排除的受试者比例太大，则将影响整个试验的有效性。
ITT/全分析集和符合方案集在优效性试验和等效性或非劣效性试验中所起的作用不同。一般来说，在优效性试验中，应采用ITT/全分析集作为主要分析集，因为它包含了依从性差的受试者而可能低估了疗效，基于ITT/全分析集的分析结果是保守的。符合方案集显示试验药物按规定方案使用的效果，但与上市后的疗效比较，可能高估疗效。在等效性或非劣效性试验中，用ITT/全分析集所分析的结果并不一定保守，在统计分析时，可以用符合方案集和ITT/全分析集作为分析人群，两个分析集所得出的结论通常应一致，否则应分析并合理解释导致不一致的原因。
（三）缺失值及离群值
缺失值是临床试验中的一个潜在的偏倚来源，因此，病例报告表中原则上不应有缺失值，尤其是重要指标（如主要的疗效和安全性指标）必须填写清楚。对病例报告表中的基本数据，如性别、出生日期、入组日期和各种观察日期等不得缺失。试验中观察的阴性结果、测得的结果为零和未能测出者，均应有相应的符号表示，不能空缺，以便与缺失值相区分。
在临床试验中，数据缺失是难以避免的问题。在试验的计划、执行过程中应有必要的措施尽量避免缺失值的发生，在分析和报告中要正确处理缺失数据，否则会造成潜在的偏倚。缺失值的存在有可能导致试验结果无法解释。在分析中直接排除有数据缺失的受试者可能会（1）破坏随机性；（2）破坏研究样本对于目标人群的代表性。除此之外，对缺失值的直接排除还可能降低研究的把握度或减小变量的变异性引起Ⅰ类错误率的膨胀。
如果在一些受试者中发生主要终点的缺失，在试验方案或统计计划书中应预先指定如何处理缺失值。
缺失机制可分为完全随机缺失（Missing Completely At Random，简称MCAR）、随机缺失（Missing At Random，简称MAR）和非随机缺失（Missing Not At Random，简称MNAR）。由于缺失机制无法通过已有数据进行判断，并且不同的处理方法可能会产生截然不同的结果，应当认识到任何缺失数据处理方法本身可能是潜在的偏倚来源。对完全随机缺失、随机缺失数据的处理目前有末次观测值结转（LOCF）、基线观测值结转（BOCF）、均值填补、回归填补、重复测量的混合效应模型（MMRM）、多重填补等多种不同的方法。
对于缺失值的处理方法，特别是主要疗效指标的缺失值，应事先在方案中根据以往的经验或既有相似试验的处理方法进行规定。然而如上所述，任何缺失数据处理方法本身都可能带来潜在的偏倚。所以缺失数据的处理方法应遵循保守的原则。即使同一种方法在不同情况下既有可能对试验药保守也有可能对试验药有利。然而，有时在对主要疗效指标的缺失值的处理方法进行预设时（如在盲态下）无法完全确定所用方法的保守性。必要时，也可以采用不同的处理缺失值的方法进行敏感性分析。
离群值问题的处理，应当从医学和统计学专业两方面去判断，尤其应当从医学专业知识判断。离群值的处理应在盲态检查时进行，如果试验方案未预先指定处理方法，则应在实际资料分析时，进行包括和不包括离群值的两种结果比较，评估其对结果的影响。
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