化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则（国食药监注[2005]106号）
目 录 一、概述···················1 二、质量标准建立的基本过程·······1 （一）质量研究内容的确定·········2 （二）方法学研究···············3 （三）质量标准项目及限度的确定···3 （四）质量标准的制订·············3 （五）质量标准的修订·············4 三、药物的质量研究··············5 （一）质量研究用样品和对照品·····5 （二）原料药质量研究的一般内容···5 （三）制剂质量研究的一般内容·····10 （四）方法学研究··············13 四、质量标准的制订·············19 （一）质量标准制订的一般原则·····19 （二）质量标准项目和限度的确定···19 （三）质量标准的格式和用语·······21 （四）质量标准的起草说明·········21 五、质量标准的修订·············22 （一）质量标准修订的必要性·······22 （二）质量标准修订的一般原则·····22 （三）质量标准的阶段性···········23 六、参考文献················24 七、著者··················25
一、概述 药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一。在药物的研发过程中需对其质量进行系统、深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善，以控制药物的质量，保证其在有效期内安全有效。 质量标准只是控制产品质量的有效措施之一，药物的质量还要靠实施《药品生产质量管理规范》及工艺操作规程进行生产过程的控制加以保证。只有将质量标准的终点控制和生产的过程控制结合起来，才能全面地控制产品的质量。 本指导原则针对药物研发的不同情况（原料药及各种制剂）和申报的不同阶段（申请临床研究、申报生产和试行标准转正等），阐述质量研究和质量标准制订的一般原则和内容，重点强调药物研发的自身规律、质量研究和质量标准的阶段性，以及质量标准建立的规范化过程。 本指导原则旨在引导研发者根据所研制药物的特点和药物研发的自身规律，理清研究思路，规范质量研究、质量标准的制订，以及质量标准的修订和完善的过程，提高质量标准的质量。 本指导原则的基本内容共分四个部分：质量标准建立的基本过程、药物的质量研究、质量标准的制订和质量标准的修订。 本指导原则适用于化学药，包括新药、进口药和已有国家标准的药品。
二、质量标准建立的基本过程 药物质量标准的建立主要包括以下过程：确定质量研究的内容、进行方法学研究、确定质量标准的项目及限度、制订及修订质量标准。以上过程密切相关，相互支持。 （一）质量研究内容的确定 药物的质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性。确定质量研究的内容，应根据所研制产品的特性（原料药或制剂），采用的制备工艺，并结合稳定性研究结果，以使质量研究的内容能充分地反映产品的特性及质量变化的情况。 1、研制药物的特性 原料药一般考虑其结构特征、理化性质等；制剂应考虑不同剂型的特点、临床用法，复方制剂不同成分之间的相互作用，以及辅料对制剂安全性和有效性的影响（如眼用制剂中的防腐剂、注射剂中的抗氧剂或稳定剂等）。 2、制备工艺对药物质量的影响 原料药通常考虑在制备过程中所用的起始原料及试剂、制备中间体及副反应产物，以及有机溶剂等对最终产品质量的影响。制剂通常考虑所用辅料、不同工艺的影响，以及可能产生的降解产物等。同时还应考虑生产规模的不同对产品质量的影响。 3、药物的稳定性 确定质量研究内容时还应参考药物稳定性的研究结果，应考虑在贮藏过程中质量可能发生的变化和直接接触药品的包装材料对产品质量的影响。 （二）方法学研究 方法学研究包括方法的选择和方法的验证。 通常要根据选定的研究项目及试验目的选择试验方法。一般要有方法选择的依据，包括文献依据、理论依据及试验依据。常规项目通常可采用药典收载的方法。鉴别项应重点考察方法的专属性；检查项重点考察方法的专属性、灵敏度和准确性；有关物质检查和含量测定通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择。 选择的试验方法应经过方法的验证。 （三）质量标准项目及限度的确定 质量标准的项目及限度应在充分的质量研究基础上，根据不同药物的特性确定，以达到控制产品质量的目的。质量标准中既要设置通用性项目，又要设置针对产品自身特点的项目，能灵敏地反映产品质量的变化情况。质量标准中限度的确定通常基于安全性、有效性的考虑，研发者还应注意工业化生产规模产品与进行安全性、有效性研究样品质量的一致性。对一般杂质，可参照现行版《中华人民共和国药典》的常规要求确定其限度，也可参考其他国家的药典。对特殊杂质，则需有限度确定的试验或文献的依据。
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