四、质量标准的制订 （一）质量标准制订的一般原则 质量标准主要由检测项目、分析方法和限度三方面内容组成。在全面、有针对性的质量研究基础上，充分考虑药物的安全性和有效性，以及生产、流通、使用各个环节的影响，确定控制产品质量的项目和限度，制订出合理、可行的、并能反映产品特征的和质量变化情况的质量标准，有效地控制产品批间质量的一致性及验证生产工艺的稳定性。质量标准中所用的分析方法应经过方法学验证，应符合“准确、灵敏、简便、快速”的原则，而且要有一定的适用性和重现性，同时还应考虑原料药和其制剂质量标准的关联性。 （二）质量标准项目和限度的确定 1、质量标准项目确定的一般原则 质量标准项目的设置既要有通用性，又要有针对性（针对产品自身的特点），并能灵敏地反映产品质量的变化情况。 原料药质量标准中的项目主要包括药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名）、化学结构式、分子式、分子量、化学名，含量限度，性状、理化性质，鉴别，检查（纯度检查及与产品质量相关的检查项等），含量（效价）测定，类别，贮藏，制剂，有效期等项内容。其中检查项主要包括酸碱度（主要对盐类及可溶性原料药）、溶液的澄清度与颜色（主要对抗生素类或供注射用原料药）、一般杂质（氯化物、硫酸盐、重金属、炽灼残渣、砷盐等）、有关物质、残留溶剂、干燥失重或水分等。其他项目可根据具体产品的理化性质和质量控制的特点设置。例如：（1）多晶型药物，如果试验结果显示不同晶型产品的生物活性不同，则需要考虑在质量标准中对晶型进行控制。（2）手性药物，需要考虑对异构体杂质进行控制。消旋体药物，若已有单一异构体药物上市，应检查旋光度。（3）直接分装的无菌粉末，需考虑对原料药的无菌、细菌内毒素或热原、异常毒性、升压物质、降压物质等进行控制等。 制剂质量标准中的项目主要包括：药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名），含量限度，性状，鉴别，检查（与制剂生产工艺有关的及与剂型相关的质量检查项等），含量（效价）测定，类别，规格，贮藏，有效期等项内容。其中口服固体制剂的检查项主要有溶出度、释放度（缓释、控释及肠溶制剂）等；注射剂的检查项主要有 pH 值、溶液的澄清度与颜色、澄明度、有关物质、重金属（大体积注射液）、干燥失重或水分（注射用粉末或冻干品）、无菌、细菌内毒素或热原等。其他项目可根据具体制剂的生产工艺及其质量控制的特点设置。例如脂质体，在生产过程中需要用到限制性（如 ICH 规定的二类溶剂）的有机溶剂，则需考虑对其进行控制；另还应根据脂质体的特点，设置载药量、包封率、泄漏率等检查项。 2、质量标准限度确定的一般原则 质量标准限度的确定首先应基于对药品安全性和有效性的考虑，并应考虑分析方法的误差。在保证产品安全有效的前提下，可以考虑生产工艺的实际情况，以及兼顾流通和使用过程的影响。研发者必须要注意工业化生产规模产品与进行安全性、有效性研究样品质量的一致性，也就是说，实际生产产品的质量不能低于进行安全性和有效性试验样品的质量，否则要重新进行安全性和有效性的评价。 质量标准中需要确定限度的项目主要包括：主药的含量，与纯度有关的性状项（旋光度或比旋度、熔点等），纯度检查项（影响产品安全性的项目：残留溶剂、一般杂质和有关物质等）和有关产品品质的项目（酸碱度、溶液的澄清度与颜色、溶出度、释放度等）等。 现行版《中华人民共和国药典》对一些常规检查项的限度已经进行了规定，研发者可以参考。如一般杂质（氯化物、硫酸盐、重金属、炽灼残渣、砷盐等）、溶出度、释放度等。对有关产品品质的项目，其限度应尽量体现工艺的稳定性，并考虑测定方法的误差。对有关物质和残留溶剂，则需要有限度确定的试验或文献依据；还应考虑给药途径、给药剂量和临床使用情况等；具体要求可参阅 《化学药物杂质研究的技术指导原则》、《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》等相关的技术指导原则。对化学结构不清楚的或尚未完全弄清楚的杂质，因没有合适的理化方法，可采用现行版《中华人民共和国药典》附录规定的一些方法对其进行控制，如异常毒性、细菌内毒素或热原、升压物质、降压物质检查等。限度应按照药典的规定及临床用药情况确定。 （三）质量标准的格式和用语 质量标准应按现行版《中华人民共和国药典》和《国家药品标准工作手册》的格式和用语进行规范，注意用词准确、语言简练、逻辑严谨，避免产生误解或歧义。 （四）质量标准的起草说明 质量标准的起草说明是对质量标准的注释，研发者应详述质量标准中各项目设置及限度确定的依据（注意列出有关的研究数据、实测数据和文献数据），以及部分研究项目不订入质量标准的理由等。该部分内容也是研发者对质量控制研究和质量标准制订工作的总结，如采用检测方法的原理、方法学验证、实际测定结果及综合评价等。质量标准的起草说明还是今后执行和修订质量标准的重要参考资料。
五、质量标准的修订 （一）质量标准修订的必要性 随着药物研发的进程（临床前研究、临床研究、生产上市），人们对产品特性的认识不断深入，通过生产规模的放大和工艺稳定成熟的过程，多批产品实测数据的积累，以及临床使用情况，药品的质量标准应进行适当的调整和修订；使其项目和限度更合理。同时随着分析技术的发展，改进或优化方法，使检测方法更成熟、更稳定，操作更简便，以提高质量标准的质量。 （二）质量标准修订的一般原则 质量标准的修订完善过程通常要伴随着产品研发和生产的始终。一方面使质量标准能更客观、全面及灵敏地反映产品质量的变化情况，并随着生产工艺的稳定和成熟，不断地提高质量标准；另一方面通过实践证实方法的可行性和稳定性，并随着新技术的发展，不断地改进或优化方法，修订后的方法应优于原有方法。 产品上市后，若发生影响其质量控制的变更，研发者应进行相应的质量研究和质量标准的修订工作。例如原料药的制备工艺发生改变、制剂处方中的辅料或生产工艺发生改变、改换制剂用原料药的生产单位、改变药品规格等。 由于动物与人的种属差异及有限的临床试验病例数，使一些不良反应在临床试验阶段没有充分暴露出来，故在产品上市后仍要继续监测不良反应的发生情况，并对新增不良反应的原因进行综合分析。如与产品的质量有关（杂质含量），则应进行相关的研究（如改进处方工艺及贮存条件等），提高杂质限度要求，修订质量标准。 （三）质量标准的阶段性 药物的研发是一个动态的过程，按照《药品注册管理办法》（试行）可分为临床前研究、临床研究、生产上市三个阶段。研发者从立项研究到产品上市，质量控制研究要经过小试、中试和工业化生产三个阶段，对应的质量标准为临床研究用质量标准、生产用试行质量标准，以及生产用正式质量标准。不同阶段的质量标准，其侧重点也应有所不同，下面分别进行叙述。 1、临床研究用质量标准 临床研究用质量标准重点在于保证临床研究用样品的安全性。由于人们对所研究产品特性（包括药学和药理毒理方面）认识的局限，临床研究用质量标准中的质量控制项目应尽可能地全面，以便从不同的角度全面控制产品的质量。对影响产品安全性的考察项目，均应订入质量标准。如残留溶剂、杂质等，其限度可通过文献资料或动物安全性试验结果初步确定。 2、生产用试行质量标准 生产用试行质量标准重点考虑生产工艺中试研究或工业化生产后产品质量的变化情况，并结合临床研究的结果对质量标准的项目或限度做适当的调整和修订，在保证产品安全性的同时，还要注重质量标准的实用性。如在临床研究期间合成路线或生产工艺发生了变化，或使用了新的起始原料、试剂、配位体、催化剂及其他物质（如过滤介质等）等，则需要考虑现有质量标准的检查方法是否可以检出新工艺所产生的杂质；其项目和限度是否需要修订等。如有新杂质产生或原有杂质量增加，则必须对新工艺产品进行安全性评价。 3、生产用正式质量标准 生产用正式质量标准则应注重产品实测数据的积累，调整和完善检测项目。随着生产工艺的稳定、成熟，以及产品质量的提高，研发者应考虑：（1）不断地提高质量标准，使其更有效地控制产品的质量；（2）通过实践验证质量标准中所用检测方法的可行性和稳定性；（3）随着新技术的发展，不断地改进或优化检测方法；（4）通过较长时间对产品安全性的确认，应对质量标准进行修订。
六、参考文献 1、《中华人民共和国药典》（2000 年版）。 2、《中华人民共和国药典》（2005 年版）二部附录增修订内容汇编。 3、《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则（试行）》 2002 第一版。 ---化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。 ---化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。 4、ICH ：Q3A（R）：Impurities in New Drug Substances. 2002 5、ICH ：Q3B（R）：Impurities in New drug Products. 2003 6、ICH ： Q3C （M）： Impurities ： Guideline for Residual
Solvents（Maintenance）. 2002 7、EMEA ：Position paper on
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2003 8、FDA：Guidance for Industry ：INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies Chemistry,
Manufacturing, and Controls Information. 2003 9、ICH ：Q6A：Specification：Test Procedures and Acceptance
Criteria for New Drug Substances and Products：Chemical Substances. 1999 七、著者 |
