（二）仿制药溶出度标准的建立 根据参比制剂是否有公开的溶出度试验方法，可考虑以下三种仿制药溶出度标准建立方法： 1.中国药典或国家药品标准收载溶出度试验方法的品种 建议采用中国药典或国家药品标准收载的方法。应取受试和参比制剂各12片（粒），按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出曲线的比较。必要时，应进行不同溶出介质或试验条件下的溶出度试验，并根据试验数据确定最终的溶出度标准。复方制剂的国家药品标准未对所有成分进行溶出度测定时，应对所有成分进行溶出研究并确定在标准中是否对所有成分进行溶出度检查。 2.国家药品标准未收载溶出度试验方法但可获得参考方法的品种 建议采用国外药典或参比制剂的溶出度测定方法，应取受试和参比制剂各12片（粒），按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出曲线的比较。必要时，应进行不同溶出介质或试验条件下的溶出度试验，并根据试验数据确定最终的溶出度标准。 3.缺乏可参考的溶出度试验方法的品种 建议在不同溶出度试验条件下，进行受试制剂和参比制剂溶出曲线的比较研究。试验条件可包括不同的溶出介质（pH值1.0∼6.8）、加入或不加表面活性剂、不同的溶出装置和不同的转速。应根据生物等效性结果和其他数据制定溶出度标准。 （三）特例-两点溶出试验 对于水溶性较差的药物（如卡马西平），为保证药品的体内行为， 建议采用两个时间点的溶出度试验或溶出曲线法进行质量控制。 （四）绘图或效应面法 绘图法是确定关键生产变量（CMV）与体外溶出曲线及体内生物利用度数据效应面之间相关性关系的过程。关键生产变量包括可显著影响制剂体外溶出度的制剂处方组成、工艺、设备、原材料和方法的改变（Skelly 1990, Shah 1992）。该方法的目的是制定科学、合理的溶出度标准，保证符合标准的药品具有生物等效性。已有几种试验设计可用于研究CMV对药品性能的影响。其中一种方法如下: 1.采用不同的关键生产参数制备两个或更多的样品制剂，并研究其体外溶出特征； 2.采用一定受试者（比如n≥12），对具有最快和最慢溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品进行体内对比试验； 3.测定这些受试样品的生物利用度及体内外关系。具有极端溶出度特征的样品亦称为边缘产品。如果发现具有极端溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品具有生物等效性，则将来生产的溶出特征符合规定的产品可保持生物等效。通过此项研究，可以为溶出度限度的合理设定提供依据。 采用绘图方法确定的药品溶出度标准可更好地确保稳定的药品质量和性能。根据研究的样品数，绘图研究可提供体内外相关性信息和/或体内数据与体外数据间的关系。 （五）体内-体外相关性 对于高溶解性（BCS 1类和3类）药物，采用常规辅料和生产技术制备的普通口服固体制剂，建立体内外相关性较为困难。对于水溶性差（如BCS 2类）的药物，有可能建立体内外相关性。 对于一种药物制剂，如果能够建立其体内体外相关性，则采用溶出度试验来预测药物制剂体内行为的质控意义就会显著提高，通过体外溶出度测定就可区分合格和不合格的产品。溶出度合格的产品应是体内生物等效的产品，而不合格的产品则不具有生物等效性。为建立药品的体内体外相关性，应该至少得到三批具有不同体内或体外溶出行为的样品数据。如果这些样品的体内行为不同，可以通过调整体外溶出度试验的条件，使体外的数据能够反映体内行为的变化，从而建立体外-体内相关性。如果这些批次的体内行为没有差异，但体外溶出特性有差别，则可能需要通过调整溶出度试验条件使其体外测定结果相同。大多情况下，体外溶出度试验比体内试验具有更高的灵敏性和更强的区分能力。因此，从质量保证的角度，建议采用较灵敏的体外溶出度试验方法，这样可以在药品的体内行为受到影响之前及时发现药品质量的变动。 （六）溶出度标准的验证和确认 一种体外检验方法的验证，可能需要通过体内研究来确认。在此情况下，应选用处方相同但关键工艺参数不同的样品开展研究。制备两批体外溶出行为不同的样品（绘图法），进行体内测试。如果两批样品显示了不同的体内行为，则可认为该体外溶出度试验方法得到了验证。但如果两批样品的体内行为没有 差异，则可认为在绘图法中得到的溶出度数据作为溶出限度的 合理性得到确认。总之，需要对溶出度标准进行验证或者确认。 五、溶出曲线的比较 药品上市后发生较小变更时，采用单点溶出度试验可能就足以确认其是否未改变药品的质量和性能。发生较大变更时，则推荐对变更前后产品在相同的溶出条件下进行溶出曲线比较。在整体溶出曲线相似以及每一采样时间点溶出度相似时，可认为两者溶出行为相似。可采用非模型依赖法或模型依赖方法进行溶出曲线的比较。 （一）非模型依赖法 1. 非模型依赖的相似因子法 采用差异因子（f1）或相似因子（f2）来比较溶出曲线是一种简单的非模型依赖方法。差异因子（f1）法是计算两条溶出曲线在每一时间点的差异（%），是衡量两条曲线相对偏差的参数，计算公式如下：
其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品（或变更前样品）在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次（变更后样品）在t时刻的溶出度值。 相似因子（f2）是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下：
其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品（或变更前样品）在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次（变更后样品）在t时刻的溶出度值。 差异因子和相似因子的具体测定步骤如下： （1）分别取受试（变更后）和参比样品（变更前）各12片（粒），测定其溶出曲线。 （2）取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，根据上述公式计算差异因子（f1）或相似因子（f2）。 （3）f1值越接近0，f2值越接近100，则认为两条曲线相似。一般情况下，f1值小于15或f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性，受试（变更后）与参比产品（变更前）具有等效性。 这种非模型依赖方法最适合于三至四个或更多取样点的溶出曲线比较，采用本方法时应满足下列条件： • 应在完全相同的条件下对受试和参比样品的溶出曲线进行测定。两条曲线的取样点应相同（如15、30、45、60分钟）。应采用变更前生产的最近一批产品作为参比样品。 •药物溶出量超过85%的取样点不超过一个。 • 第一个取样时间点（如15 分钟）的溶出量相对标准偏差不得超过20%，其余取样时间点的溶出量相对标准偏差不得超过10%。 • 当受试制剂和参比制剂在15分钟内的溶出量≧85%时，可以认为两者溶出行为相似，无需进行f2的比较。
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